O vírus da hepatite B (VHB) provoca doença hepática aguda e crônica sendo endêmico em todo o mundo. O vírus é transmitido por contato com sangue ou com outros fluídos corporais de uma pessoa infectada.

• Quando a transmissão é vertical (de mãe para filho) ou horizontal para crianças pequenas (brincando, contatos intradomiciliares) a infecção torna-se crônica.
• Pelo contrário, quando a transmissão ocorre em adolescentes/adultos —muitas vezes por via sexual, agulhas e outros objetos cortantes contaminados e, menos comumente, por transfusão de hemocomponentes— a infecção em geral se resolve, a menos que o indivíduo seja imunocomprometido (p. ex., infecção pelo VIH).
• A educação sobre como evitar os comportamentos arriscados pode desempenhar um papel importante na prevenção do VHB.
• O VHB representa um importante risco ocupacional para o pessoal da saúde.
• A vacina contra hepatite B, disponível comercialmente desde 1982 é segura e sua eficácia é de 95%.

Cada indivíduo com infecção crônica pelo VHB constitui uma oportunidade para evitar outros casos. É importante levar o tempo necessário para educar os pacientes e explicar os riscos que a infecção apresenta para si mesmo e para outros.

• A vacina contra hepatite B é altamente eficaz, sendo desejável fazer a vacinação universal na infância precoce, preferivelmente nos países com alta endemicidade.
• A vacinação deve ser oferecida, pelo menos, a todos os indivíduos em risco.
• A triagem do vírus da hepatite B no pré-natal de todas as gestantes é indicada para prevenir outra geração de portadores de infecção crônica.

Apesar da maioria dos pacientes infetados pelo VHB não apresentar complicações hepáticas, eles têm maior risco de desenvolver uma fibrose hepática progressiva, patologia que leva à cirrose, e que pode evoluir para descompensação hepática e carcinoma hepatocelular (CHC). Felizmente, o tratamento efetivo pode reduzir o risco de complicações relacionadas ao VHB.

1.1 Cascatas da WGO

Esta diretriz mundial da WGO inclui uma série de cascatas que oferecem diferentes opções segundo os recursos disponíveis para diagnóstico e manejo. Estas Cascatas da WGO pretendem servir de complemento a nível “mundial”, e não substituir as pautas “padrão ouro” da Associação Europeia para o Estudo do Fígado (EASL¹), Associação Americana para o Estudo das Doenças Hepáticas (AASLD²), Associação Ásia–Pacífico para o Estudo do Fígado (APASL³) e do Instituto Nacional da Saúde e Cuidados de Excelência (NICE⁴) [1–4].

1. European Association for the Study of the Liver
2. American Association for the Study of Liver Diseases
3. Asian–Pacific Association for the Study of the Liver
4. National Institute for Care and Health Excellence

1.2 Epidemiologia e transmissão da hepatite B

Dos muitos vírus que causam doenças humanas, poucos têm relevância mundial como o vírus da hepatite B [5]:

• Mais de 2 bilhões de pessoas têm evidência sorológica de infecção passada ou presente pelo VHB.
• 250 milhões sofrem de infecção crônica e correm o risco de desenvolver hepatopatia relacionada ao VHB [6].
• Entre 15 e 40% dos pacientes com infecção crônica vão desenvolver cirrose podendo evoluir para insuficiência hepática e/ou CHC.
• Atualmente ocorrem mais de 4 milhões de casos clínicos agudos de VHB por ano.
• 1 milhão de pessoas morrem anualmente de infecção crônica pelo VHB e suas complicações: cirrose ou câncer de fígado primário [7].
• 786,000 pessoas (2010) morrem anualmente de doenças hepáticas relacionadas ao VHB [8].

A prevalência do VHB varia marcadamente nas diferentes regiões do mundo (Fig. 1). Normalmente, a literatura estabelece uma distinção entre as áreas de endemicidade alta, média, baixa e muito baixa.

• Nas áreas de alta endemicidade [5], cerca de 70–90% da população apresenta infecção pelo VHB antes dos 40 anos, e entre 8–20% da população desenvolve infecção crônica com carga persistente do vírus [9].
• A prevalência da HBC varia de mais de 10% da população no Sudeste Asiático, China, Bacia Amazônica e África Subsaariana para menos de 1% na Europa Ocidental e América do Norte.
• Em geral, cerca de 45% da população mundial vive em áreas de alta endemicidade. Os processos de globalização permitem que as pessoas com hepatite B, que migram para áreas onde a taxa de infecção crônica pelo VHB é baixa, passem despercebidos facilmente.

 

Fig. 1 Distribuição geográfica dos genótipos do vírus da hepatite B a nível mundial (reproduzido por gentileza de [10,11]). Com os padrões migratórios, a distribuição dos genótipos do VHB para HBC pode mudar rapidamente, especialmente no ocidente.

Notas: Dados publicados recentemente [12,13] mostram a seguinte distribuição do genótipo para a Rússia: genótipo D, 85%; genótipo A, 10.7%; genótipo C, 3.2%; todos os outros genótipos, 1.1%. Na Venezuela, na população geral, o genótipo F do VHB é o mais frequente (como na Colômbia e no Peru) [14]; a prevalência nas populações urbanas é de aproximadamente 80% [15], enquanto nos índios Americanos é de quase 100% [16].

 

As grandes variações na prevalência da infecção crônica pelo VHB estão, em grande parte, relacionadas com as diferenças de idade no momento da infecção

• A probabilidade de uma infecção aguda se tornar crônica é de 70–90% para a infecção perinatal (vertical) e 20–50% para as infecções (horizontais) adquiridas na infância precoce (antes dos 5 anos).
• A probabilidade de desenvolver HBC é de 1–3% nas infecções pelo VHB adquiridas na idade adulta, com taxas maiores nos indivíduos imunossuprimidos.
• Já foram identificados oito [17] (e possivelmente até 10) genótipos de vírus da hepatite B (A–H). Essa classificação tem sua distribuição geográfica determinada e seu potencial de afetar o curso clínico da doença (Tabela 1). A prevalência atual dos genótipos VHB nas diferentes regiões depende em grande parte dos padrões migratórios.

 

Tabela 1 Distribuição geográfica dos genótipos e subgenótipos da infecção pela hepatite B [10]

 

Um número crescente de pacientes cronicamente infectados está desenvolvendo variantes do VHB que não expressam, ou expressam muito pouco, o antígeno e da hepatite B (HB_eAg); esta hepatite B HB_eAg-negativa pode requerer um tratamento mais a longo prazo para reduzir a probabilidade de progressão da hepatopatia, apresentando recidivas quando o paciente não recebe tratamento. Existe uma diferença entre a mutação pré-core, onde uma parada da mutação no gene pré-core elimina completamente a produção de HB_eAg, e a mutação do promotor basal do core (BCP), que reduz, mas não elimina, a produção de HB_eAg. A prevalência das mutações pré-core é mais alta nos países mediterrâneos e predomina no genótipo D, enquanto as mutações do promotor do core são encontradas geralmente no genótipo C (Leste e Sudeste Asiático).

O resultado da infecção pelo VHB depende fundamentalmente da interação entre o hospedeiro-vírus, mediada pela resposta da imunidade adquirida. A resposta das células T específicas para o vírus é um dos fatores chave na patogênese da infecção pelo VHB. Variantes virais podem influenciar sobre o curso e o resultado da doença. Em geral, o efeito dos fatores do hospedeiro na progressão da doença é subestimado. O vírus da hepatite B raramente se torna diretamente citopático (quando houver imunossupressão profunda).

2.1 História natural

A evolução clínica da infecção pelo VHB é variável. Inclui infecção aguda (autolimitada), insuficiência hepática fulminante, fase de portador inativo do vírus, e a hepatite crônica que pode progredir para cirrose e CHC [24,25].

2.2 Infecção crônica pelo VHB

O risco de cronicidade está relacionado com a idade da primo-infecção. Os adultos que foram infectados cronicamente durante a infância possuem risco de 15–25% de falecer por cirrose relacionada ao VHB ou câncer hepático, sendo o risco bem maior nos homens do que nas mulheres [26].

 

Tabela 2 Risco de cronicidade e idade no momento da primo-infecção

 

Fig. 2 Sequência dos marcadores sorológicos na infecção aguda por hepatite B (reproduzido por gentileza [27]). A, resolução da infecção ativa; B, progressão para infecção crônica.

 

2.3 Fases da doença crônica pelo vírus HB (HBC)

A HBC é uma doença dinâmica que sofre oscilações ao longo do tempo, provavelmente decorrente das interações do vírus com o sistema imunológico do hospedeiro. Na infecção crônica pelo VHB, podem ser identificadas -não necessariamente nessa ordem- as cinco fases seguintes.

• Fase de imunotolerância:
  • Caracterizada por altos níveis séricos do DNA-VHB, positividade HB_eAg, níveis normais de alanina aminotransferase (ALT), e ausência de necrose inflamatória hepática.
  • A progressão da doença é mínima em pacientes que se mantêm nesta fase [28].
  • Os pacientes são altamente contagiosos nesta fase.
• Fase imunorreativa (HBC HB_eAg positiva):
  • Os pacientes entram nesta fase depois de um tempo variável, dependendo da idade em que aconteceu a infecção pelo VHB.
  • Aumenta a atividade do sistema imunológico e ataca os hepatócitos infectados.
  • Caracterizada por níveis muito flutuantes do DNA-VHB, mas progressivamente decrescentes, ALT elevada, e necrose inflamatória hepática (HBC HB_eAg positiva)
  • Uma fase de atividade imunológica prolongada com múltiplas crises de ALT pode provocar uma fibrose hepática progressiva que evolucione para cirrose.
• Fase de controle imunológico (estado de portador inativo):
  • A transição para esta fase, como resultado da fase imunoativa, está marcada pela soroconversão de HB_eAg para positividade anti-HB_e.
  • Caracterizado por níveis séricos baixos ou indetectáveis do DNA-VHB (< 2000 UI/ml), níveis normais de ALT, e desaparecimento da necrose inflamatória hepática (estado de portador inativo).
• Fase de reativação (HBC HB_eAg negativa):
  • Apesar da soroconversão HB_e, a reativação da replicação do VHB pode acontecer devido à seleção de mutações do VHB com HB_eAg defeituosos.
  • Caracterizada por níveis de anticorpos anti-HB_e positivos, níveis flutuantes do DNA-VHB e ALT, e alto risco de fibrose hepática severa (HBC HB_eAg negativa).
  • Elevações periódicas da ALT intercaladas com períodos de normalização poder fazer difícil distinguir entre HBC HB_eAg negativa e doença inativa; por isso, é preciso um seguimento continuado antes de designar os pacientes com ALT normal e níveis baixos do DNA-VHB como portadores inativos.
  • Evidência surgida recentemente sugere que um título baixo do DNA-VHB (< 2000 UI/ml), combinado com título baixo de antígeno de superfície da hepatite B (HB_sAg) (< 1000 UI/ml) pode ajudar a identificar os portadores inativos, particularmente aqueles com infecção do tipo D [29].
• Fase HB_sAg negativa:
  • O baixo nível de replicação viral, após a perda do HB_sAg, pode persistir com DNA-VHB detectável no fígado e às vezes no soro [30].
  • Nos pacientes com infecção oculta pelo VHB foi demonstrado a persistência do controle imunológico efetivo do VHB. [31].
  • Uma imunossupressão significativa pode conduzir à reativação do VHB com reaparecimento de HB_sAg, conhecida como “soroconversão reversa”.

 

Fig. 3 Marcadores e história natural da infecção crônica pela hepatite B (reproduzido por gentileza de [27]).

2.4 Progressão da HBC

A HBC tem uma evolução variável de infecção subclínica silenciosa até hepatite persistente com fibrose progressiva evoluindo para cirrose, insuficiência hepática e/ou câncer de fígado. Os fatores determinantes na ocorrência da doença não estão totalmente claros, mas seriam fatores virais, ambientais e do hospedeiro (Tabela 3), que interagem entre si. Os determinantes virais do prognóstico têm importância variável, dependendo da etapa da doença. Por exemplo, os títulos séricos do DNA- VHB são mais altos na fase imunotolerante apesar da falta de inflamação hepática ou de fibrose progressiva durante esse período. Pelo contrário, na HBC HB_eAg negativa, quanto mais alto o nível do DNA-VHB , maior o risco de progressão da doença e de CHC. Na Fig. 4 são mostradas as taxas de progressão para cirrose e CHC bem como as de mortalidade associadas.

 

Tabela 3 Fatores que incidem sobre o resultado da hepatite B crônica

BCP, promotor basal do core; HB_eAg, antígeno e da hepatite B; VHB, vírus da hepatite B; CHC, carcinoma hepatocelular; VHC, vírus da hepatite C; VHD, vírus da hepatite D; VIH, vírus da imunodeficiência humana.

 

Fig. 4 Risco de progressão em pacientes com cirrose pelo VHB. Reproduzido com permissão de Peng e col. (2012) [32], aos quais se pode fazer referência no caso de análise pormenorizada da evolução natural da cirrose e do CHC associados ao VHB.

3.1 Cascata— hepatite B aguda

O diagnóstico da hepatite B aguda se baseia na detecção do HB_sAg e anti-HBc (imunoglobulina M).

• Durante a fase inicial da infecção, são encontrados também marcadores de replicação do VHB—HB_eAg e DNA-VHB.
• A recuperação é acompanhada pela desaparição do DNA-VHB, a soroconversão do HB_eAg para anti-HB_e, e posterior limpeza do HB_sAg com soroconversão para anti-HB_s com anti-HBc (IgG).
• A evolução do VHB aguda deveria acontecer dentro dos 3 meses do diagnóstico
  • a infecção crônica pelo VHB se caracteriza pela persistência de HB_sAg no plasma por mais de 6 meses.

Raramente ocorre nos pacientes durante o período de janela quando o HB_sAg já se negativou, mas o anti-HB_s ainda não é positivo. Nesta situação, que é mais comum nos pacientes com hepatite B fulminante nos quais a limpeza viral tende a ser mais rápida, a imunoglobulina M (IgM) anti-HBc é o único marcador de infecção aguda pelo VHB.

 

Cascata 1 Testes diagnósticos para hepatite B aguda

 

O diagnóstico diferencial da hepatite aguda HB_sAg-positiva inclui exacerbações da HBC, que podem ocorrer em qualquer momento em qualquer indivíduo infectado cronicamente (nesse caso, pode haver uma nova reversão para anti-HBc IgM). A hepatite aguda pode ocorrer após a cessação da terapia imunossupressora ou por superinfecção de uma pessoa com infecção crônica da hepatite B, seja pelo vírus da hepatite C e/ou D, ou da hepatite A. A hepatite aguda superposta, devida aos medicamentos e outras toxinas aplicadas a uma pessoa com hepatite B crônica “silenciosa”, também pode apresentar-se como uma hepatite aguda. Às vezes, nenhum fator precipitante é identificado.

3.2 Infecção pelo VHB resolvida

A infecção pregressa pelo VHB se caracteriza pela presença do anti-HB_s e IgG anti- HBc. Às vezes, o anti-HB_s se torna indetectável em poucos anos. (Os Anti-HB_s costumam ser indetectáveis quando a infecção pelo VHB ocorre na infância, como na África subsaariana). Mas, apesar desses indivíduos terem uma “infecção pelo VHB resolvida”, vestígios do DNA-VHB permanecem nos seus fígados durante anos e possivelmente por toda a vida. O controle imunológico evita a expansão viral mas significa também que com imunossupressão severa (casos de coinfecção avançada com vírus da imunodeficiência humana (VIH), transplante de medula óssea, tratamento com rituximab, etc.), pode reaparecer o HB_sAg (soroconversão inversa) ou a réplica viral pode se tornar detectável no fígado sem reaparecimento de soro do DNA-VHB. A imunidade contra a infecção pelo VHB após vacinação se caracteriza pela presença unicamente de anti-HBs.

3.3 Infecção crônica pelo VHB

O diagnóstico da infecção crônica pelo VHB é definido como a persistência do HB_sAg por mais de 6 meses

• Em primeiro lugar, é preciso estabelecer se o indivíduo está na fase HB_eAg- positiva ou HB_eAg-negativa da infecção (Tabela 4).
• Estudos adicionais buscando marcadores de replicação do VHB—a saber, HB_eAg e dosagens seriadas do DNA-VHB sérico, além da ALT, devem ser feitos
• Isto ajudará a determinar se o paciente deve receber tratamento do VHB.
• Todos os pacientes - HB_eAg-positivos e HB_eAg-negativos – embora apresentem níveis séricos normais de ALT (mulheres < 20 UI/L e homens < 30 UI/L) e/ou DNA-VHB indetectável, devem ser controlados por toda a vida, pois a condição pode mudar com o tempo, embora permaneçam assintomáticos
• Entre os indivíduos com infecção crônica pelo HB_sAg, aqueles com concentrações elevadas de ALT devem ser seguidos mais de perto, preferivelmente com dosagens seriadas do DNA-VHB.
• É importante conhecer os limites de detecção do método utilizado para medir o DNA-VHB , pois os níveis persistentemente ≥ 2000 UI/ml vão levar a considerar a terapia antiviral
• A decisão de iniciar a terapia depende de múltiplos fatores (isto é, não somente o nível de DNA-VHB e/ou ALT). Quando a doença hepática parece ser progressiva (segundo a biopsia hepática e os marcadores não invasivos de inflamação e fibrose, tais como a elastografia transitória), o tratamento deve ser considerado.
• Testes adicionais para hepatite C e hepatite D devem ser feitos para descartar superinfecção com outros vírus da hepatite, particularmente em pacientes com ALT elevada, mas com DNA-VHB baixo ou indetectável.
• Outros aspectos a considerar incluem a lesão hepática medicamentosa (devido aos suplementos), esteatohepatite não alcóolica (NASH), e sobrecarga de ferro.

 

Tabela 4 Diferenciação das fases da infecção HBC

HBC, hepatite B crônica; HB_eAg, antígeno e da hepatite B; HB_sAg, antígeno de superfície da hepatite B; VHB, vírus da hepatite B; VIH, vírus da imunodeficiência humana; LID, limite inferior de detecção.
*Nível normal < 20 UI/L nas mulheres, < 30 UI/L nos homens.
** Pode ser variável, dependendo do modo e da idade na qual foi contraído o VHB, coinfecção VIH/VHB, e contagem das CD4.

 

No caso de doença HB_eAg positiva e HB_eAg negativa, são utilizados diferentes níveis do DNA-VHB para iniciar o tratamento, dependendo do genótipo prevalente nas diferentes regiões. Como regra geral (e porque não é factível realizar a genotipificação de todos os pacientes), o nível EASL pode ser utilizado em pacientes caucasianos: 2: 2 × 10³ UI/ml (idade > 30 a); e o nível APASL/AASLD pode ser utilizado em pacientes asiáticos: 2 × 10⁴ UI/ml (idade > 40 a).

3.4 Avaliação inicial dos pacientes com infecção crônica pelo VHB

Os indivíduos com infecção VHB crônica recém detectada devem entender que é necessário um monitoramento a longo prazo para descartar o aparecimento de hepatite crônica, cirrose, e CHC através de uma série de exames clínicos e provas de laboratório – ainda que seja assintomático. É importante verificar o estágio da HBC e decidir a frequência dos exames de controle necessários.

• A infecção crônica pelo VHB nem sempre vem acompanhada de doença hepática progressiva requerendo terapia antiviral.
• É necessário uma avaliação precisa de todos os portadores HB_sAg positivos para identificar [33]:
  • Fase da infecção
  • Grau da inflamação hepática
  • Estágio da fibrose hepática
  • Causas concomitantes de doença hepática
  • Necessidade de tratamento
  • A presença de cofatores aumenta o risco de progressão para cirrose ou CHC: coinfecções de vírus da hepatite D (VHD), hepatite C (VHC), e VIH; comorbidades incluindo alcoolismo, doença autoimune, ou doença hepática metabólica.

O exame inicial deve incluir:

• Anamnese e exame físico, especialmente exame da pele e do abdômen.
• Marcadores de infecção pelo VHB, incluindo: HB_eAg/anti-HB_e e DNA-VHB para classificar a fase da HBC, bem como o genótipo do VHB se estiver previsto fazer uma terapia antiviral com interferon.
• Marcadores de outras infecções virais, inclusive VHC e VHD, particularmente se houver ALT elevada e DNA-VHB baixo ou indetectável.
• Antes de iniciar a terapia antiviral oral, todos os pacientes devem fazer o teste do vírus da imunodeficiência humana (VIH).
• Exame completo da função hepática (ALT/AST para identificar inflamação ativa, e bilirrubina, tempo de protrombina, e albumina para avaliar a função sintética do fígado).
• Hemograma completo, especialmente contagem de plaquetas como marcador substituto da hipertensão portal.
• Ecografia abdominal para triagem basal de CHC –a alfa-fetoproteína pode ser utilizada nas áreas com alta endemicidade de VHB e CHC pobremente diferenciado, bem como em áreas sem fácil acesso à ecografia de alta qualidade.
• Medida da fibrose hepática através de testes sorológicos, FibroScan (elastografia transitória), ou biopsia hepática.

 

Tabela 5 Fatores de risco do hospedeiro e virais associados com progressão da hepatite B

ALT, alanina aminotransferase; HB_eAg, antígeno e anti-hepatite B; HBV, vírus da hepatite B; CHC, carcinoma hepatocelular; VHD, vírus da hepatite D; VIH, vírus da imunodeficiência humana; NAFLD, doença hepática gordurosa não alcoólica.

 

3.5 Infecção oculta pelo VHB

A infecção oculta pelo VHB consiste na persistência do DNA-VHB no tecido hepático (às vezes no plasma) em indivíduos nos quais o antígeno de superfície da hepatite B (HB_sAg) não é detectável no sangue, geralmente anti-HBc positivo.

A infecção oculta pelo VHB é prevalente a nível mundial, mas sua frequência está relacionada com a prevalência da infecção visível pelo VHB em uma área geográfica específica. VHB é transmitido através de transfusões de sangue e transplante de órgãos.

• Produtos derivados do sangue devem ser testados para detectar HB_sAg, anti-HBc e, em condições ideais, o DNA-VHB.
• Os órgãos de doadores com anti-HBc e/ou anti-HB_s devem ser destinados de preferência aos receptores com testes positivos para anti-HB_s ou HB_sAg.

Embora a verdadeira pertinência da infecção oculta pela VHB seja desconhecida, pode ser um fator de risco adicional para CHC nos pacientes anti-VHC positivos bem como em indivíduos infectados com VIH. Também é possível a tendência a evolucionar para uma hepatopatia crônica por outras causas diferentes do VHB.

3.6 Reativação do VHB

A replicação do VHB é controlada pelo sistema imunológico do hospedeiro. A supressão imunológica de qualquer tipo pode conduzir a uma perda do controle imunológico e à posterior reativação do VHB, que podem resultar em uma série de consequências, desde aumento subclínico do DNA-VHB até icterícia, inclusive doença hepática fulminante e/ou fatal. A reativação acontece mais frequentemente com quimioterapia oncológica, mas pode acontecer com outras terapias imunossupressoras ou imunomoduladoras (p. ex., imunoterapia alvo). A adição de corticoides sistémicos (CS) aos corticoides inalatórios aumenta o risco de reativação do VHB, especialmente quando são administrados cronicamente ou em doses altas [35].

O tratamento preventivo com análogos de nucleosídeo/nucleotídeo é recomendado nos pacientes HB_sAg-positivos que vão receber medicamentos anticancerosos ou imunossupressores. O tratamento deve continuar durante todo o período de imunossupressão e até 6–12 meses depois, fazendo controles de seguimento para assegurar que não haverá recaídas da doença após a suspensão da terapia antiviral.

Também pode haver reativação em pacientes HB_sAg negativos, porém anti-HBc positivos (com ou sem DNA-VHB oculto), mas é preciso uma maior imunossupressão. O reaparecimento do HB_sAg é chamado de soroconversão reversa. O risco parece aumentar com rituximab ou outras quimioterapias baseadas em anti- CD20 –provavelmente devido a um desgaste a longo prazo das células B. O DNA- VHB pode aumentar inclusive antes de voltar a aparecer o HB_sAg no sangue. O tratamento preventivo com um análogo de nucleosídeo/nucleotídeo reduz o risco de reativação do VHB, mas talvez não seja necessário em todos os pacientes [36]. Aqueles que não forem tratados preventivamente devem ser controlados com testes seriados de HB_sAg, ALT, e possivelmente DNA-VHB, começando a terapia antiviral caso reapareça HB_sAg ou se aumentar o DNA-VHB.

Em resumo:

• É preciso fazer uma triagem para HB_sAg e anti-HBc antes de começar a quimioterapia ou tratamento imunossupressor/imunomodulador.
• Os pacientes HB_sAg positivos devem receber tratamento antiviral preventivo durante a quimioterapia e até 6-12 meses depois.
• Até hoje os benefícios da reativação oculta do VHB não estão claros.
• No caso de pacientes com evidência de infecção prévia pelo VHB, confirmado por anti-HBc positivo com ou sem anti-HB_s, é recomendado fazer uma avaliação geral regular buscando marcadores associados ao VHB, durante e depois da quimioterapia e do tratamento imunossupressor
• Os pacientes recebendo quimioterapia ou imunossupressão devem seguir as diretrizes da Associação Americana para o Estudo de Doenças Hepáticas (AASLD) e da Associação Ásia-Pacífico para o Estudo do Fígado (APASL) (Fig. 5).

 

Fig. 5 Algoritmo de APASL para todos os candidatos à quimioterapia. NA, análogo nucleosídeo. Fonte: Associação Ásia–Pacífico para o Estudo do Fígado.

3.7 Triagem do CHC

A finalidade é detectar tumores menores que 3 cm de diâmetro, preferivelmente menores que 2 cm, para oferecer um tratamento curativo. A triagem do CHC é recomendada para todos os pacientes cirróticos, pois correm maior risco de desenvolver CHC. Porém, na África e no Sudeste Asiático, onde a infecção VHB é adquirida cedo na vida, o CHC pode aparecer em fígado não-cirrótico.

AASLD recomenda vigilância do CHC usando ecografia nos seguintes tipos de pacientes com HBC:

• Homens asiáticos maiores de 40 anos e mulheres asiáticas maiores de 50 anos
• Todos os pacientes com cirrose, independentemente da idade
• Pacientes com história familiar de CHC; de qualquer idade
• Africanos maiores de 20 anos
• Qualquer indivíduo com coinfecção VHB/VIH

Singal e col. mostraram que nas condições clínicas do “mundo real”, a estratégia mais eficaz para a detecção do CHC em qualquer fase é a combinação de ultrassom e alfa- fetoproteína (AFP). A sensibilidade aumentou significativamente a 90%, com uma perda mínima de especificidade (83%). A AFP sozinha pode ser melhor que a ecografia sozinha, pois a confiabilidade da ecografia depende muito da pericia e experiência de quem a faz [37].

Para os portadores de hepatite B não incluídos nesta lista, o risco de desenvolver CHC varia dependendo da severidade da hepatopatia subjacente e da atividade inflamatória hepática presente ou passada. Os indivíduos apresentando altas concentrações de DNA-VHB e com atividade inflamatória hepática contínua (evidenciada por níveis elevados da ALT) têm maior risco de CHC, e sua vigilância deve ser considerada. A infecção pelo genótipo C bem como a presença de BCP, e mutações pré-S1, também são acompanhadas por aumento do risco de CHC.

Antes de começar qualquer forma de tratamento contra VHB, e preferivelmente no momento da apresentação inicial, o paciente deve ser informado sobre a HBC e seu tratamento. A informação importante inclui:

• A evolução clínica dinâmica da HBC.
• A maioria das infecções permanece inicialmente totalmente assintomática mesmo em casos de doença grave.
• A necessidade de fazer um controle regular por toda a vida.
• Possível transmissão a contatos— a família e os contatos devem fazer exames de VHB, e aqueles sem imunidade contra o VHB devem ser vacinados. Os HB_sAg positivos devem ser encaminhados para sua avaliação clínica.
• O melhor momento para iniciar o tratamento.
• A necessidade de adesão absoluta ao tratamento, possivelmente de por vida.
• A necessidade de cumprir cabalmente com os exames de controle, quando o paciente está em tratamento e nos períodos de descanso.
• Dar ênfase à importância de não beber álcool e ter cautela ao usarem medicamentos hepatotóxicos ou perigosos para pacientes com doença hepática avançada (p. ex., AINEs).
• Aqueles que não são imunes à hepatite A devem receber duas doses de vacina contra hepatite A com 6–18 meses de intervalo.

Esta informação deve ser explicada e analisada com o paciente. Em mulheres em idade fértil, só devem ser usados medicamentos considerados seguros na gravidez, pois uma vez indicado um nucleosídeo/nucleotídeo não pode ser interrompido subitamente nos sujeitos que continuam HB_eAg-positivos. O paciente deve entender que a interrupção do tratamento pode precipitar uma hepatite severa ou, em raras ocasiões, pode levar a uma insuficiência hepática fulminante, mesmo na ausência de cirrose.

A fase da HBC pode ser determinada com base no perfil sorológico e virológico – cada tipo é caracterizado por uma evolução natural diferente, com diferente prognóstico e diferentes indicações de tratamento [1,2,38]

1. Portador imunotolerante:

• Não está indicado o tratamento.
• É fundamental fazer um seguimento longitudinal apropriado.
• Medir ALT cada 3-6 meses

2. Portador inativo:

• Não está indicado o tratamento.
• É fundamental fazer um seguimento longitudinal apropriado.
• Avaliar os níveis de ALT e DNA-VHB cada 3 meses durante o primeiro ano, e depois cada 6 meses.
• Se o DNA-VHB sérico for < 2000 UI/ml e o nível de HB_sAg for < 1000 UI/ml, a probabilidade de reativação da doença é baixa e os pacientes podem requerer um seguimento menos frequente.

3. HBC ativa:

• HBC HB_eAg positiva.
• HBC HB_eAg negativa.

O prognóstico e tratamento da HBC dependem muito da fase da doença e do estágio da fibrose hepática e, portanto, do risco de apresentar cirrose. O seguimento dos portadores de HB_sAg com HBC inclui:

• Continuação dos estudos diagnósticos.
• Avaliação da gravidade da doença hepática.
  • Exames de laboratório procurando inflamação (ALT), função hepática (bilirrubina, albumina, fatores da coagulação) e carga viral (DNA-VHB ), se disponíveis.
  • Ecografia do fígado.
  • Métodos não invasivos para avaliar a fibrose (painéis séricos, elastografia transitória).
  • Biopsia hepática, que serve para determinar o grau de necrose inflamatória e a fase da fibrose.
  • Biopsia hepática. Pode ajudar a descartar outras causas coexistentes de doença hepática bem como esclarecer o diagnóstico quando há discordância entre os níveis de ALT e o DNA-VHB.

As normas atuais para decidir o tratamento de HBC são mostradas nas Figuras 6 e 7. As cascatas que refletem as opções alternativas segundo os recursos disponíveis estão incluídas.

 

Fig. 6 Tratamento da infecção crônica HB_eAg positiva. A vigilância para detecção do carcinoma hepatocelular deve ser realizada se indicada (dependendo da idade, sexo, gravidade da doença hepática e histórico familiar). Adaptado de Lok e McMahon 2007 [39].

* Em pacientes de origem asiática é frequente observar níveis muito elevados do DNA-VHB – fundamentalmente em pacientes com transmissão perinatal. Não fica claro se devem receber tratamento antiviral com AN. O nível do DNA-VHB se correlaciona com o risco de CHC durante o seguimento, mas não fica claro se a supressão do vírus reduz o risco.
** Os pacientes com cirrose e DNA-VHB detectável devem receber tratamento independentemente do valor da ALT e do nível do DNA-VHB.

 

Fig. 7 Tratamento da infecção crônica HB_eAg negativa.

NB: Vigilância do CHC deve ser realizada quando indicado (dependendo da idade, sexo, gravidade da doença hepática e histórico familiar).
O limite superior normal para ALT é 20 UI/L nas mulheres e 30 UI/L nos homens.
O controle do DNA-VHB cada 3 meses nos pacientes com ALT uma ou duas vezes por cima do limite superior do normal é caro, e talvez não seja prático quando os recursos económicos são limitados —ver abordagens alternativas nas cascatas a seguir.

4.1 Cascatas para o tratamento de HBC – enfoque sensível aos recursos

Uma abordagem padrão só é fatível se estiver disponível a escala completa de testes diagnósticos e opções de tratamento médico. Os recursos talvez não estejam disponíveis na sua totalidade em todo o mundo. Com suas cascatas diagnósticas e terapêuticas, as diretrizes da Organização Mundial de Gastroenterologia oferecem um enfoque sensível aos recursos.

• É recomendado fazer uma avaliação do nível basal do DNA-VHB, VHD e VIH em todos os níveis de recursos antes de iniciar qualquer tratamento.
• A avaliação inicial do CHC por ecografia deve ser realizada em todos os casos, se possível. A alfa-fetoproteína tem ainda seu papel no seguimento em áreas com poucos recursos e com alta endemicidade de VHB, CHC pobremente diferenciado e acessos limitados a ecografia de alta qualidade.

 

Cascata 2 Monitoramento da fase imunotolerante (sem terapia)

 

Cascata 3 Monitoramento da fase imunoativa (fora da terapia)

 

Cascata 4 Monitoramento da fase controle imunológico, HB_eAg-negativo (fora da terapia)

 

Cascata 5 Monitoramento da fase reativação, HB_eAg negativa (fora de terapia)

 

Cascata 6 Monitoramento da fase imunoativa HB_eAg positiva (tratado com terapia de interferon)

* Título de HB_sAg na semana 12—“regra de parada do interferon às 12 semanas.”

 

Cascata 7 Monitoramento da fase imunoativa, HB_eAg positiva (tratado com terapia de NA)

* Em todos os níveis: se o paciente recebe tenofovir, a frequência dos testes de creatinina será determinada pela função renal.
** Os testes de fosfato são necessários só para aqueles pacientes que recebem tenofovir.

 

Cascata 8 Monitoramento da fase de reativação, HB_eAg negativo (tratado com terapia de

* Se o paciente recebe tenofovir, a frequência dos testes de creatinina será determinada pela função renal.
** Os testes de fosfato são necessárias só para aqueles pacientes que recebem tenofovir.

 

4.2 Tratamento da HBC

Medicamentos aprovados

 

Tabela 6 Medicamentos aprovados para a hepatite B crônica

* Percentagens comunicadas pelos estados membros da OMS sobre os medicamentos para hepatite B nos seus vade-mécuns nacionais essenciais ou subsidiados por seus governos [41].

 

A Tabela 7 mostra os resultados dos principais estudos sobre o tratamento da hepatite B crônica, HB_eAg negativa e HB_eAg positiva 6 meses após ter completado 12 meses (48 semanas) de interferon alfa peguilado (PEG-IFN), e após 12 meses (48 ou 52 semanas) de terapia com análogo de nucleosídeo/nucleotídeo.

 

Tabela 7 Resultados da investigação sobre o tratamento da hepatite crônica HB_eAg negativa e HB_eAg positiva

ALT, alanina aminotransferase; VHB, vírus da hepatite B; HB_sAg, antígeno de superfície da hepatite B; PEG-IFN, peginterferon. Adaptado das Diretrizes da EASL 2012 [2]; por maiores referências, consultar a fonte.
* Administração de PEG-IFN: injeções percutâneas uma vez por semana; análogos de nucleosídeo/nucleotídeo: comprimidos por via oral uma vez por dia.
** A definição de normalização de ALT variou entre os diferentes estudos (p. ex., utilizando uma diminuição da ALT de até 1.25 vezes o limite superior normal (LSN) no ensaio com entecavir, ou até 1.3 vezes o LSN no ensaio com telbivudina).

 

Para uma descrição pormenorizada do tratamento “padrão ouro” para HBC, por favor, consultar as diretrizes mais recentes da EASL 2012 [2] (www.easl.eu).

Resistência aos medicamentos

Se não houver resposta ou reativação viral, definida como o aumento no nível do DNA-VHB maior a 1 log 10 UI/ml em comparação com o nadir (valor mais baixo) do nível do DNA-VHB durante o tratamento com cumprimento confirmado, deve-se substituir o agente ou adicionar outro com excelente perfil de resistência —isto é, tenofovir ou entecavir.

As seguintes estratégias podem ser usadas para evitar a resistência:

• Para o tratamento de primeira linha, escolher medicamentos antivirais potentes e/ou com baixa incidência de resistência (alta barreira genética) ao longo do tempo (entecavir/tenofovir).
• Enfatizar ao paciente novamente a importância de cumprir estritamente com o tratamento.
• Durante o tratamento, é preciso monitorar de maneira frequente quando forem utilizados medicamentos com baixa barreira à resistência (cada 3–6 meses). Também devem ser feitos testes de resistência (genótipos) no caso de reativação viral ou supressão viral subótima, para detectar a resistência genotípica antes de desenvolver consequências clínicas.
• Nenhuma resistência ao interferon foi descrita, apesar de alguns indivíduos não responderem ao tratamento, que em tal caso deve ser interrompido. Se disponível, o título de HB_sAg pode ser utilizado para guiar a terapia com interferon (ver abaixo).

Hepatite HB_eAg positiva

Recomendações. Os pacientes HB_eAg positivos com níveis persistentes de ALT ≥ 2 × limite superior do normal e com DNA-VHB ≥ 2000 UI/ml, devem ser considerados para tratamento.

• É imprescindível verificar a coinfecção com VIH antes do tratamento porque todos os análogos de nucleosídeo/nucleotídeo aprovados têm atividade anti-VIH e rapidamente levariam a uma resistência aos medicamentos do VIH se forem utilizados como monoterapia.
• Os testes para VHD devem ser obrigatórios nos países com alta prevalência de infecção pela hepatite D (Romênia, Moldávia, as antigas Repúblicas Soviéticas da Ásia Central, Rússia).
• No caso dos pacientes que foram submetidos a biopsia hepática, o tratamento deve ser iniciado para pacientes cuja biópsia hepática mostre inflamação moderada a severa ou fibrose importante (≥ F2).
• O tratamento deve começar por aqueles que têm cirrose com DNA-VHB detectável, mesmo naqueles com nível do DNA-VHB baixo, independentemente do nível de ALT.
• Qualquer um dos tratamentos aprovados pode ser escolhido, e a decisão a respeito da seleção do tratamento deve incluir uma avaliação da eficácia, segurança, e barreiras genéticas à resistência. Para evitar a resistência, entecavir e tenofovir são as escolhas preferidas para terapia NA. Antes de começar com o tratamento, é importante garantir que os pacientes tenham uma fonte segura de apoio para pagar os medicamentos no longo prazo para evitar uma parada abrupta do tratamento que pode ser perigosa.
• Os pacientes devem ser controlados regularmente durante o tratamento em intervalos de 3-6 meses, ou com mais frequência se estiverem recebendo terapia baseada em interferon, para monitorar a eficácia, segurança e evidências precoces de resistência (para os análogos de nucleosídeo/nucleotídeo).
• O ideal é monitorar os níveis ALT, HB_eAg, anti-HB_e, e DNA-VHB , mas isso não é possível nos países onde esses exames não estão disponíveis ou são proibitivamente caros; nesse caso, ALT deveria ser suficiente.
• Breakthrough virológico: aumento de > 1 logaritmo do DNA-VHB por cima do nadir depois de alcançar a resposta virológica durante o tratamento contínuo (para análogos de nucleosídeo/nucleotídeo). Antes de concluir que isto seja uma resistência, a adesão deve ser analisada com o paciente. Um aumento continuo dos títulos do DNA-VHB ao longo do tempo, sugere resistência em um paciente que está cumprindo com o tratamento.
• Os pacientes com resistência devem ser considerados para tratamento de resgate com nucleosídeos/nucleotídeos sem perfil de resistência cruzada (lamivudina, telbivudina, e entecavir têm perfis de resistência superpostos, ou seja que seria preferível substituir com tenofovir -ou se não disponível- adicionar adefovir à terapia).
• Deve-se continuar com os agentes orais até pelo menos 12 meses depois o ponto final da soroconversão de HB_eAg na hepatite HB_eAg positiva, e pode ser preferível continuar até a perda de HB_sAg, por causa do alto risco de reativação depois de interromper o tratamento. É recomendado fazer um monitoramento próximo após a interrupção ou retirada da terapia oral, devido ao risco de recidiva por suspensão do tratamento.
• As terapias baseadas no peginterferon têm a vantagem de um ciclo fixo. A soroconversão de HB_eAg pode ocorrer até 6 meses depois de ter interrompido o interferon. A perda de HB_eAg e a soroconversão parecem ser muito mais duráveis quando induzidas com interferon, comparado com um análogo nucleosídeo/nucleotídeo. O interferon é mais eficaz nos pacientes com infecção pelo genótipo A e menos eficaz naqueles com genótipos D e C.
• Se os títulos de HB_sAg estiverem disponíveis, podem ser usados para guiar a terapia baseada em interferon. A interrupção da terapia de interferon é indicada em todos os pacientes com HB_sAg > 20.000 UI/ml na semana 24, independentemente do genótipo de VHB [42]. Alternativamente, aqueles que não tiverem diminuição dos títulos de HB_sAg em 12 semanas também devem interromper o tratamento. As regras de interrupção melhoram a relação custo- efetividade da terapia com peginterferon [43].

Hepatite HB_eAg negativa

A HBC HB_eAg negativa representa uma fase tardia no curso da infecção crônica pelo VHB.

• O paciente deve ser considerado para tratamento se:
  • DNA-VHB ≥ 20.000 UI/ml e a ALT sérica > 2 × LSN
• Considerar biopsia hepática ou outras formas de avaliação da fibrose em pacientes com:
  • DNA-VHB ≥ 20.000 UI/ml e ALT sérica < 2 × LSN
  • DNA-VHB ≥ 2000 UI/ml e/ou ALT sérica > LSN
  • Tratar se a biópsia hepática mostra necro-inflamação moderada/severa ou fibrose importante (≥ F2)
• Tratar todo paciente com cirrose com DNA-VHB detectável.

Recomendações para o tratamento:

• É imprescindível verificar a coinfecção pelo VIH antes do tratamento, pois todos os análogos de nucleosídeo/nucleotídeo têm atividade contra VIH, e se forem utilizados como monoterapia vão conduzir rapidamente a VIH resistente aos medicamentos.
• O regime de tratamento pode ser interferon convencional, alfa peginterferon, ou análogos de nucleosídeo/nucleotídeo. Não se deve utilizar terapia baseada em interferon na presença de insuficiência hepatocítica.
• Nos pacientes com contraindicações ao interferon, como cirrose descompensada ou doença autoimune, é recomendado fazer análogos de nucleosídeo/nucleotídeo orais.
• A duração da terapia com interferon ou peginterferon é de 1 ano. Se na semana 12 não houver queda de HB_sAg, junto com declinação menor de 2 logaritmos do DNA-VHB, a terapia com interferon deve ser interrompida, pois é improvável que o paciente responda [42,44].
• Para a terapia antiviral oral, é preferível usar agentes com baixa taxa de resistência - como entecavir ou tenofovir - particularmente em pacientes com cirrose. No entanto, se houver limitações econômicas importantes, a terapia pode ser iniciada com lamivudina (ou telbivudina), adicionando adefovir ou passando a tenofovir quando a resistência ao medicamento é detectada, ou quando o DNA- VHB permanece em ≥ 2000 UI/ml na semana 24 do tratamento.
• A duração ideal da terapia antiviral para a HBC HB_eAg negativa não foi determinada, mas é necessário um tratamento a longo prazo —possivelmente por toda a vida, ou até perda do HB_sAg.
• É recomendado controlar a bioquímica e o DNA-VHB cada 3–6 meses para avaliar a resposta ao tratamento e para uma detecção precoce da resistência ao medicamento.
• Quando for detectada resistência ao medicamento, adicionar um medicamento que não produza resistência (adefovir para resistência a lamivudina).
• Se a ALT for elevada e o nível de DNA-VHB < 2000 UI/ml, outras causas de inflamação devem ser excluídas (fígado gordo, medicamentos, coinfecção VHD/ VHC). VHD inibe a replicação do VHB e, portanto, os pacientes coinfetados com VHD habitualmente são HB_eAg negativos, com níveis baixos ou indetectáveis de DNA-VHB, mas elevação persistente dos níveis de ALT, muitas vezes com evidência de fibrose/cirrose avançada.

4.3 Coinfecção

VHB–VHD

O vírus da hepatite D (VHD) é um vírus defeituoso com genoma de ARN circular e uma proteína com estrutura única, o antígeno delta da hepatite. O vírus necessita do antígeno de superfície VHB para envolver seu antígeno delta. Esta função de ajuda do VHB é importante para montagem e propagação do VHD.

• Até 5% da população mundial está infectada pelo VHB, e provavelmente 5% dos infectados cronicamente pelo VHB estão também infectados pelo VHD.
• No entanto, algumas áreas endêmicas no mundo em desenvolvimento podem ter taxas muito mais altas (Corno de África, Europa Oriental, Bacia do Amazonas). O vírus produz coinfecção concomitante pelo VHB, ou superinfecção em pacientes já cronicamente com infecção crônica pelo VHB.
• A coinfecção evolui para a cronicidade somente em 2%, enquanto a superinfecção leva a uma doença progressiva e cirrose em mais de 80% dos casos.
• A cirrose aparece em uma idade mais jovem que nos pacientes com monoinfecção crônica pelo VHB

Recomendações:

• A vacinação universal contra o VHB deve ser implementada para evitar a infecção pelo VHD na comunidade e diminuir, portanto, sua prevalência.
• Os pacientes HB_sAg positivos devem ser avaliados para descartar infecção pelo VHD, particularmente se a hepatite presenta pouca ou nenhuma replicação viral VHB (isto é, DNA-VHB baixo) ou se procederem de áreas endêmicas para o VHD, ou adquiriram a doença através do uso de drogas injetáveis.
• A infecção pelo VHD pode ser diagnosticada mediante detecção do RNA-VHD no soro mediante PCR, ou indiretamente detectando anticorpos contra o antígeno da hepatite D (anti-HD) das classes IgG e IgM.
• A hepatite D crônica deve ser tratada com interferon (preferencialmente interferon peguilado) durante pelo menos 12 meses, porém os resultados do tratamento são subótimos. Os pacientes com replicação ativa do VHB apesar da coinfecção VHD podem se beneficiar do tratamento com análogo de nucleosídeo/nucleotídeo (AN) em combinação com peginterferon.

VHB–VHC

Infecção pelos vírus do VHB e hepatite C (VHC) pode ocorrer, pois os fatores de risco e modos de transmissão são similares. A coinfecção é mais comum nas regiões de alta endemicidade de ambos os vírus e nos indivíduos infetados pelo uso de drogas injetáveis —devido a que, a diferença do VHB, VHC é mal transmitido por via sexual ou vertical. Pelas mesmas razões, a coinfecção de VHB e VHC—e inclusive a tripla infecção pelo VHB, VHC e VIH e potencialmente a quádrupla (VHD também) — pode ser observada nas populações de alto risco.

• Os interferons (e os interferons peguilados) são agentes terapêuticos bem estabelecidos para VHB e VHC, e representam o tratamento de eleição para os pacientes coinfetados (na ausência do VIH).
• Quando predominar VHC (RNA-VHC detectável e DNA-VHB baixo ou indetectável), a terapia do VHC deve ser priorizada, pois evoluciona rapidamente. A terapia para VHC baseada em IFN pode ser preferível para controlar também o VHB, mas não existem dados fiáveis sobre esta abordagem até à data. As novas terapias sem interferon para VHC são altamente eficazes e devem ser consideradas nos pacientes coinfetados com VHB/VHC. As abordagens ótimas para esses pacientes estão sendo avaliadas.
• Quando predominar VHB (níveis elevados do DNA-VHB), a hepatite C é frequentemente eliminada (o RNA-VHC se torna indetectável). Nesses casos, devem ser tomadas decisões de tratamento relativas ao VHB, independentemente da infecção pelo VHC passada.
• É necessário fazer um monitoramento regular da ALT, do RNA-VHC e do DNA- VHB durante e depois do tratamento, pois a supressão do dominante, graças à terapia antiviral, pode levar à reativação do vírus previamente suprimido.

VHB–VIH

Estima-se que há 36 milhões de pessoas no mundo infectadas pelo VIH. A infecção crônica pelo VHB pode aparecer devido às modalidades comuns de transmissão dos vírus—parenteral, vertical e sexual.

• A prevalência de HBC entre as pessoas infectadas pelo VIH pode ser mais de dez vezes superior àquela da população geral.
• A infecção crônica pelo VHB ocorre em 5–10% das pessoas infectadas pelo VIH na Europa Ocidental e nos Estados Unidos [45]
• A progressão de HBC para cirrose, doença hepática terminal, e/ou CHC é mais rápida nas pessoas infectadas pelos VIH do que nas pessoas que só têm HCV [46].

A ausência de ensaios controlados, e a atividade dupla de alguns agentes, complicam o tratamento da infecção pelo HCV em pacientes com coinfecção pelo VIH. Os regimes de tratamento dependem da situação clínica do VIH e do VHB.

• Muitos análogos nucleosídeos/nucleotídeos aprovados com atividade contra o VHB também suprimem o VIH e, portanto, é fundamental evitar a monoterapia com qualquer um dos agentes orais aprovados contra VHB, pois origina rapidamente resistência ao VIH e possivelmente ao VHB. Se for indicado o tratamento, é preferível um esquema baseado em tenofovir em combinação com outros agentes altamente ativos para VIH.
• Portanto, todos os pacientes com HBC devem sempre descartar a presença de coinfecção pelo VIH antes de iniciar a terapia antiviral.

Os principais objetivos do tratamento anti-VHB são deter ou diminuir a progressão da doença hepática e evitar a cirrose e o CHC.

• A supressão prolongada da replicação do VHB leva à melhoria histológica, uma diminuição importante das aminotransferases ou sua normalização, e a evitar a progressão para cirrose e doença hepática terminal.
• O controle viral sustentado exige terapia de manutenção a longo prazo.
• A interrupção do tratamento em particular pode estar associada com reativação de VHB e aumentos da ALT.
• A desvantagem da terapia prolongada é o risco de aparecer resistência do VHB. Para reduzir a resistência aos medicamentos, a maioria dos pacientes coinfetados precisa uma terapia de combinação contra o VHB.

4.4 Gravidez

As seguintes recomendações também são baseadas nas diretrizes da EASL 2012 [2]:

• Em todas as mulheres grávidas deve ser descartada a presença de HB_sAg.
• Antes de começar o tratamento contra VHB, o risco para o feto no caso de gravidez bem como o controle de natalidade da paciente deve ser conversado.
• O (PEG-)IFN é contraindicado na gravidez.
• Tenofovir tem melhor perfil de resistência e dados de segurança a longo prazo nas mulheres grávidas HBV-positivas do que telbivudina (ambos são medicamentos de gravidez categoria B: sem risco nos animais, mas desconhecido nos humanos) [47]. Os dados nas mulheres grávidas VIH positivas sugerem que o uso de lamivudina, emtricitabina e tenofovir é seguro [48,49].
• A transmissão perinatal do VHB ocorre fundamentalmente no momento do parto. A prevenção se focaliza na imunização passiva e ativa com imunoglobulina contra hepatite B (IgHB) e vacinação contra VHB; ambos devem ser administrados nas primeiras 12 horas de vida.
• Em metanálise sobre a utilidade de IgHB administrada a recém-nascidos para evitar a transmissão mãe-filho (TMH) do VHB, a IgHB e a vacina de origem plasmática contra VHB reduziram a transmissão de 20% para 10% comparado com a vacina plasmática somente (RR 0.49; IC 95%, 0.32 para 0.74); com a IgHB e a vacina recombinante contra VHB, a transmissão se reduz de 30.8% para 18.9% (RR 0.61; IC 95%, 0.41 para 0.92) [50].
• As mulheres com concentrações elevadas do DNA-VHB (DNA-VHB sérico > 106–7 UI/ml, e fundamentalmente HB_eAg positivas) podem ainda ter alto risco de TMH apesar de uma vacinação apropriada. Devem ser consideradas para tratamento com lamivudina, telbivudina, ou tenofovir durante o último trimestre da gravidez, além de vacinação passiva e ativa com IgHB e vacinação contra VHB.
• Em metanálise de ECA, a lamivudina reduziu a transmissão do VHB de 25.4% para 12% comparado com placebo quando administrada no fim da gravidez. Em comparação com os pacientes que receberam IgHB, a lamivudina reduz a transmissão de 20.4% para 6.3% [51]. Em metanálise sobre o tratamento com telbivudina na gravidez, os resultados acumulados foram similares aos da lamivudina, mas a análise incluiu somente dois ECA e três ensaios clínicos não aleatorizados (não ECA) [52].
• A terapia com NA administrada apenas para a prevenção da transmissão perinatal pode ser interrompida nos primeiros 3 meses após o parto.
• As mulheres infectadas pelo VHB devem ser monitoradas de perto após o parto pois podem apresentar exacerbações [53].

A implementação de um programa de vacinação universal dos lactentes constitui um passo fundamental para o efetivo controle da infecção pelo VHB em todo o mundo. A vacinação contra VHB demonstrou ser altamente custo-efetiva. A vacinação evita a infecção pelo VHB e reduz, portanto, a incidência da hepatite crônica, cirrose e CHC na população vacinada, bem como a transmissão limitando o número de indivíduos suscetíveis.

5.1 Vacinação ativa com vacina contra hepatite B

HB_sAg é o antígeno utilizado na formulação da vacina para hepatite B. É produzida por tecnologia ADN recombinante a partir de leveduras. Está disponível de forma isolada como agente único ou em combinação fixa com outras vacinas.

5.2 Vacinação passiva com imunoglobulina contra hepatite B

A imunoglobulina contra hepatite B (IgHB) é preparada a partir do plasma de indivíduos com concentrações elevadas de anti-HB_s. A dose padrão de IgHB é 0.06 ml/kg para todas as aplicações nos adultos e 200 UI nos lactentes. Em doses padrão, fornece a proteção provisória (durante aproximadamente 3-6 meses) contra a infecção pelo VHB. A IgHB é administrada por injeção intramuscular de preferência na massa muscular deltoide ou glúteo. Se administrada em simultâneo com a vacina da hepatite B, a vacina IgHB deve ser administrada em local de injeção diferente.

5.3 Profilaxia prévia à exposição

Uma estratégia integral para eliminar a transmissão do VHB deve começar com um programa de vacinação pré-exposição. Isto deve incluir:

• Vacinação universal de todos os lactentes no nascimento; obrigatório para as crianças nascidas de mulheres grávidas positivas para o antígeno de superfície da hepatite B.
• Imunoprofilaxia pós-exposição em crianças nascidas de mães com estado HB_sAg desconhecido.
• Atualização da vacina para todas as crianças e adolescentes que não foram vacinados previamente.
• Vacinação de adultos não vacinados expostos a riscos de infecção VHB (apesar dos indivíduos de “alto risco” não terem muitas vezes acesso nem informação sobre as dependências de saúde; daí a necessidade da vacinação infantil universal).
• Vacinação daqueles em risco de infecção mais severa—p. ex., pacientes com doença hepática crônica.

5.4 Cronogramas de vacinação

A combinação de prevalência, via de transmissão, e fatores virais têm implicações para a estratégia de vacinação—vacinação de grupos de alto risco, vacinação de lactentes ou de adolescentes.

A vacina é administrada por injeção intramuscular no músculo deltoide (não no glúteo) em adultos, ou na face anterolateral da coxa em recém nascidos.

• Os estudos sugerem que a vacinação universal ao nascimento tem boa relação custo-benefícios nos países com prevalência alta a moderada
• Na Europa e América do Norte, com muito baixas incidências, foi implementada a vacinação rotineira do lactente ou a vacinação dos recém-nascidos de mães com sorologia positiva para o antígeno de superfície da hepatite B (HB_sAg).
• Em alguns países é recomendado a vacinação rotineira de adolescentes aos 10 anos de idade e atualização da vacinação dos adultos em risco (é difícil identificar e/ou alcançar as pessoas que estão “em risco”), mas esta estratégia tem pouco efeito sobre a taxa de infecção crônica.

Recomendações de vacinação:

• A vacinação primária consiste em três ou mais doses intramusculares de vacina contra hepatite B aplicada aos 0, 1, e 6; com isto são alcançadas respostas de anticorpos positivas em 30–55% dos adultos ≤ 40 anos depois da primeira dose, 75% depois de segunda dose, e > 90% depois da terceira dose. Estas taxas de resposta diminuem quando a vacina é administrada a indivíduos de maior idade (p. ex., < 90% em pessoas > 40 anos, 75% pessoas de 60 anos ou mais).
• Outros esquemas de vacinação inovadores (p. ex., aos 0, 1, e 4 meses ou 0, 2, e 4 meses ou 0, 1, e 2 meses) alcançam taxas de proteção específicas para as doses e taxas de proteção finais similares às obtidas com o esquema 0, 1, 6 meses, e podem ser mais práticas para os recém-nascidos.
• Os esquemas acelerados de vacinação para profilaxia pós-exposição em adultos asseguram muitas vezes o cumprimento do calendário vacinal.
• Os recém-nascidos de mães HBsAg positivas devem receber a primeira dose da vacina nas primeiras 12 horas de vida.
• É sabido que existem fatores associados ao hospedeiro (como tabagismo, obesidade, cirrose, fatores genéticos, imunossupressão, insuficiência renal, etc.) que reduzem a resposta à vacina.
• Os indivíduos que não apresentam resposta anti-HB_s (≥ 10 mUI/ml) após o esquema de vacinação primário devem receber uma vacinação repetida de três doses (nos meses 0, 1 e 2). Isto gera níveis de anticorpos protetores em 44–100% dos indivíduos. Nos indivíduos que não possuem níveis protetores de anti-HB_s após a revacinação, pode ser considerada a repetição da vacinação (meses 0, 1, e 2, com reforço aos 6 meses) com dupla posologia padrão da vacina.
• Para os sujeitos ≥ 18 anos de idade que não moram em uma área onde a hepatite A seja endêmica, tanto hepatite A quanto B, está disponível uma vacina combinada contra hepatite A–hepatite B (Twinrix).

5.5 Profilaxia pós-exposição

Se pudesse ser realizada de forma oportuna, a profilaxia de pós-exposição deve ser considerada para os indivíduos que tiveram exposição recente (parenteral ou sexual) a sangue ou outros líquidos corporais.

• A avaliação do estado do HB_sAg da fonte de infecção e do anti-HB_s da pessoa exposta deve ser feita antes de administrar a vacina.
• Nos países com alta endemicidade para o VHB, o HB_sAg também deve ser verificado nos indivíduos expostos.
• Os indivíduos sem vacinação prévia devem receber tanto a IgHB quanto a vacina da hepatite B logo após a exposição (preferivelmente dentro das 24 h). A vacina da hepatite B administrada em simultâneo com IgHB deve ser administrada em local de injeção diferente.
• A administração completa da série da vacina contra hepatite B é realizada novamente aos 0, 1, e 6 meses ou 0, 1, e 2 meses.

Os indivíduos expostos que estão no processo de vacinação (mas que não completaram toda a série) devem receber a dose apropriada de IgHB e devem ser aconselhados a completar o esquema de vacinação da hepatite B.

Os respondedores à vacina podem manter níveis protetores anti-HB_s por vários períodos. Os indivíduos que respondem à vacinação da hepatite B estão protegidos por no mínimo 20 anos (talvez a vida toda), até mesmo se os vacinados não têm anti- HB_s detectável no momento de uma recente exposição. A infecção aguda assintomática da hepatite B pode ocorrer nos respondedores à vacina ao baixar os níveis anti-HB_s, mas é geralmente autolimitada. Foi constatada infecção oculta por hepatite B em alguns pacientes vacinados, mas sua importância clínica ainda não está clara [54].

Portanto, as pessoas imunocompetentes cuja resposta à vacinação da hepatite B com concentrações anti-HB_s de ≥ 10 mUI/ml for comprovada, não precisam imunização ativa ou passiva adicional após exposição ao VHB. Também, não precisam mais testes periódicos para avaliar as concentrações anti-HB_s. Porém, se a concentração anti-HBs prévia não for conhecida (não testado rotineiramente) ou se for
< 10 mUI/ml, deve ser administrada IgHB e vacina da hepatite B. Se o indivíduo exposto for não respondedor conhecido, então podem ser administradas duas doses de IgHB com 1 mês de intervalo entre as doses.

As doses de reforço não são recomendadas rotineiramente para indivíduos imunocompetentes, não importando se receberam a vacinação como lactentes, adolescentes ou adultos. Do mesmo modo, fazer testes sorológicos para avaliar as concentrações de anticorpos para qualquer grupo etário não é recomendado, exceto, talvez, para indivíduos com alto risco de infecção, como os contatos domésticos de pessoas infectadas ou trabalhadores da área da saúde — p. ex., administrar uma dose de reforço quando o nível do anti-HB_s for < 10 mUI/ml. É prudente recomendar dose de reforço para os indivíduos com risco contínuo de infecção pelo VHB (p. ex., quando o parceiro sexual apresenta sorologia HB_sAg positiva, ou profissionais da saúde).

5.6 Gravidez e vacinação contra hepatite B

A aplicação da vacina contra hepatite B em gestantes não apresenta riscos teratogênicos ou de outro tipo para o feto. Não existem contraindicações para vacinação contra hepatite B ou aplicação do HBIg em gestantes ou mães que amamentam.

6.1 Abreviaturas

AASLD	Associação Americana para o Estudo de Doenças Hepáticas
AFP	Alfa fetoproteína
ALT	Alanina aminotransferase
APASL	Associação Ásia–Pacífico para o Estudo do Fígado
AST	Aspartato aminotransferase
BCP	Promotor basal do core
CBC	Hemograma completo
CHC	Carcinoma hepatocelular
CI	Intervalo(s) de confiança
CS	Corticoides sistémicos
EASL	Associação Europeia para o Estudo do Fígado
ECA	Ensaio controlado aleatorizado
FDA	Administração de Alimentos e Medicamentos (Estados Unidos)
HBC	Hepatite B crônica
HBc	Hepatite B core (antígeno)
HBeAg	Antígeno extracelular contra hepatite B
HBsAg	Antígeno de superfície da hepatite B
IFN	Interferon
IgG	Imunoglobulina G
IgHB	Imunoglobulina contra hepatite B
IgM	Imunoglobulina M
INR	Razão normalizada internacional
LID	Limite inferior de detecção
LSN	Limite superior do normal
NA	Análogo de nucleosídeo
NAFLD	Doença hepática gordurosa não alcoólica
NASH	Esteatohepatite não alcoólica
NICE	Instituto Nacional para a Atenção e Excelência na Saúde
NSAID	Agentes anti-inflamatórios não esteroides
OMS	Organização Mundial da Saúde
PCR	Reação em cadeia da polimerase
PEG-IFN	Peginterferon
RR	Risco relativo
TMH	Transmissão mãe-filho
UI/ml	Unidades internacionais por mililitro (ou padrão da OMS para as concentrações do DNA-VHB )
VHB	Vírus da hepatite B
VHC	Vírus da hepatite C
VHD	Vírus da hepatite D
VIH	Vírus da imunodeficiência humana
WGO	Organização Mundial de Gastroenterologia

Para a definição dos termos frequentemente usados, pode ser feita referência à página 533 da diretriz APASL de 2012 [4].

6.2 Referências

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