Воспалительная болезнь кишечника (ВБК) – это группа идиопатических хронических воспалительных состояний кишечника. Две главные составляющие ВБК – болезнь Крона (БК) и язвенный колит (ЯК), каждая из которых имеет как наслаивающиеся друг на друга, так и самостоятельные клинические и патологические черты.

Патогенез ВБК понятен не полностью. Генетические факторы и факторы окружающей среды, такие как измененные кишечные бактерии и усиленная кишечная проницаемость, играют свою роль в нарушении регуляции кишечного иммунитета, что приводит к желудочно-кишечному повреждению.

1.1 Глобальная частота/распространенность и различия между Западом и Востоком

• Системный обзор, опубликованный в 2012 г. [1], включающий данные 167 популяционных исследований в Европе (1930–2008), 52 исследований в Азии и на Ближнем Востоке (1950–2008), и 27 исследований в Северной Америке (1920–2004), сообщает о следующих цифрах частоты и распространенности. В анализах, ориентированных на временные показатели, 75% исследований по БК и 60% по ЯК показали растущую частоту заболеваний, которая была статистически значимой (P < 0.05). Исследование не включало данные по Южной Америке. Частота БК в Южной Америке достигала в среднем 1–3 случаев на 100,000, повышаясь до 3–4/100,000 в более развитых городских районах Бразилии [2]. Хотя существует немного эпидемиологических данных по развивающимся странам, частота и распространенность ВБК постепенно растут в различных регионах мира, что доказывает ее значимость, как глобальной проблемы.
• В недавнем сравнительном популяционном исследовании в Азии частота ВБК [3] была показана как варьирующая по континенту в диапазоне от 0.54 на 100,000 до 3.44 на 100,000 человек.
• В 2004 в Австралии уровень частоты ВБК, БК и ЯК, стандартизированный по возрасту (Мировая Стандартная Популяция ВОЗ), составил 25.2, 16.5, и 7.6/100,000/год, соответственно [4]. В популяционном исследовании ВБК в Австралии, данные которого были опубликованы в 2010 [5], ежегодный показатель частоты был наивысшим среди известных в литературе: 23.5–36.7 на 100,000 в год.
• Статья 2009 года [6] отдавала предпочтение данным по ЯК в 64/100,000 и по ПБ в 21/100,000 в Японии.

 

Таблица 1 Наивысшие годовые показатели частоты и зарегистрированной распространенности воспалительной болезни кишечника

 

Видно, что распространенность ВБК в урбанистических областях выше, чем в сельских, а также выше среди более обеспеченных социально-экономических групп. Большинство исследований показывает, сначала частота заболевания возрастает в развитых районах, и, в первую очередь, среди социально более высоких слоев, но постепенно распространенность болезни становится более однородной.

Если отдельные люди мигрируют в развитые страны до периода взросления, то изначально принадлежа к популяциям с низкой частотой ВБК, они постепенно показывают более высокую частоту ВБК. Это особенно верно для первого поколения таких семей, родившегося в стране с высокой частотой болезни.

• Одна из гипотез различия частоты ВБК между развитыми и развивающимися нациями – «гипотеза гигиены» - гласит, что люди менее подверженные детским инфекциям или антисанитарным условиям теряют потенциально «дружественные» микроорганизмы или микроорганизмы, содействующие развитию регуляторных Т-клеток, а также не развивают достаточный иммунный спектр, поскольку не сталкиваются с вредными организмами [7,8]. У таких людей выше частота хронических иммунных заболеваний, включая ВБК.
• Другие гипотезы появления ВБК в развивающихся странах включают распространение западной диеты и стиля жизни (включая использование западных подходов к лекарственному лечению и вакцинации), и значимость таких изменений в начале жизни.
• В развитых странах ЯК преобладает над БК. В прошлые 20 лет частота развития БК, в целом, превысила показатели частоты ЯК. В развивающихся странах, где появилась ВБК, ЯК характерно чаще встречается по сравнению с БК. Например, в Индии сообщается об отношении ЯК/БК как о 8 : 1 (ранее 10 : 1). Один из примеров возрастающей частоты БК, после того, заболевание стало превалировать, наблюдался в Гонконге, Китай, где отношение ЯК/БК снизилось с 8 : 1 до 1 : 1 [9].
• Пиковый возраст возникновения БК – третье десятилетие жизни, со снижением частота с возрастом. Между третьим и седьмым десятилетиями жизни частота возникновения БК стабильна.
• Существует продолжающаяся тенденция к повышению частоты и распространенности ВБК в Азии (особенно в Восточной Азии). Хотя это происходит в развивающихся странах, также она наблюдается в Японии, развитой в социально-экономическом плане стране.
• Хотя БК чаще встречается у женщин, чем у мужчин, у детей за прошлое десятилетия показатель частоты заболевания был выше среди мальчиков, следовательно, через некоторое время мы увидим выравнивание показателей по половому признаку. В исследованиях в Восточной Азии уже показывается мужское преобладание БК. Половое соотношение по ЯК уже равное.

1.2 Характеристики ВБК — различия между Востоком и Западом

Характеристики БК и ЯК практически одинаковы в таких отдаленных друг от друга областях Земли как Северная Америка, Южная Америка, Европа, Австралия и Новая Зеландия: БК отличается от ЯК более проксимальной по отношению к ободочной кишке локализацией, перинеальной болезнью, фистулами, гистологическими гранулемами и поражением всей стенки кишки, в противоположность к поражению слизистой оболочки при ЯК. При БК гранулемы имеются у почти 50% пациентов, а фистулы - у 25%.

Тем не менее, также существуют различия между Западом и Востоком. В Восточной Азии преобладают более высокая частота БК у мужчин, илеоколоническая БК, реже отягощенный семейный анамнез, меньше частота хирургического лечения и меньше экстракишечных проявлений. Первичный склерозирующий холангит (ПСХ), связанный с ЯК, встречается реже. В целом, необходимость хирургического лечения у азиатских пациентов ниже, приблизительно 5–8%. Тем не менее, в Азии наблюдается высокая частота пенетрирующего заболевания и перианальной болезни, даже в момент установления диагноза, что позволяет предположить, что осложнения ВБК в Восточной Азии не редки [3,10–12].

В Пакистане гораздо меньше экстракишечных проявлений БК и ЯК, чем в Западных странах (где до 25% пациентов имеют экстракишечные манифестации, если включать в них артралгию). В Пакистане перианальная или фистулизирующая болезни встречаются только у немногих пациентов. В Индии возраст возникновения БК на десять лет позже, чем на Западе, вовлечение ободочной кишки встречается чаще, а фистулизация реже.

В развивающихся странах туберкулез является важным элементом в дифференциальном диагнозе.

Были идентифицированы множественные генетические локусы, которые содержат гены, восприимчивые к ВБК. Почти все эти локусы обладают абсолютно низким риском, но идентифицировать их важно для развития диагностических маркеров и терапевтических целей в будущем. Мутации гена, вовлеченные в изменение предрасположенности к БК и ЯК, имеют различное распределение в разных странах, особенно там, где есть расовые различия [13]. О мутациях NOD2 не сообщается в каких-либо исследованиях в Азии [14], в то время как полиморфизм в суперсемействе гена 15 (TNFSF15) фактора некроза опухоли (TNF), как было показано, у жителей Восточной Азии связан с БК [15].

2.1 Симптомы

ВБК – это хроническое перемежающееся заболевание. Симптомы варьируют от умеренных до тяжелых во время рецидивов, и могут исчезать или уменьшаться во время ремиссий. В целом, симптомы зависят от того какой сегмент кишечного тракта вовлечен.

Симптомы, связанные с воспалительным повреждением пищеварительного тракта

• Диарея:
  • Стул может содержать слизь или кровь.
  • Ночная диарея.
  • Недержание.
• Запор:
  • Может быть первичным симптомом при ЯК, ограниченным прямой кишкой (проктит).
  • Запор без выхода газов может наблюдаться в случаях кишечной обструкции.
• Боль или ректальное кровотечение при сокращениях кишечника
• Срочные позывы
• Тенезмы
• Абдоминальный спазм и боль:
  • В правом нижнем квадранте живота часто при БК, или в околопупочной области, в нижнем левом квадранте при среднем или тяжелом ЯК.
• Могут возникать тошнота и рвота, но чаще при БК, чем при ЯК.

Общие симптомы, связанные с БК и ЯК в отдельных случаях

• Лихорадка
• Потеря аппетита
• Потеря веса
• Утомляемость
• Ночная потливость
• Задержка роста
• Первичная аменорея

Экстракишечные манифестации

Экстракишечные манифестации включают мышечно-скелетные состояния (периферическая или аксиальная артропатия), кожные проявления (узловатая эритема, гангренозная пиодерма), проявления со стороны глаз (склерит, эписклерит, увеит) и гепатобилиарные проявления (ПСХ).

2.2 Осложнения

Кишечные осложнения

• Вовлечение проксимальных отделов ЖКТ – это осложнение, или проявление другого заболевания. Наиболее часто оно встречается у детей и в некоторых взрослых этнических группах (афро-американцы, эфиопы). Также чаще всего такое вовлечение ищут у детей, для которых гастроскопия является рутинным методом раннего обследования, в то время как для взрослых она таковым не служит [16].
• Кровотечение: профузное кровотечение из язв происходит при ЯК и, значительно реже, при БК. Массивное кровотечение при БК чаще всего наблюдается за счет изъязвлений в подвздошной кишке по сравнению с колитом.
  • У 5–10% пациентов с БК имеются изъязвления в желудке или 12-перстной кишке.
• Перфорация кишечника представляет собой проблему при БК, а также при БК с вовлечением ободочной кишки и при ЯК при образовании мегаколона.
• Внутриабдоминальные абсцессы при БК.
• Стриктуры и обструкция (сужение кишечника может быть вызвано острым воспалением, или являться следствием хронического фиброза):
  • Стриктуры при БК часто воспалительного генеза:
    • Воспалительные стриктуры могут разрешиться при медикаментозном лечении.
    • Рубцовые (фиксированные или фибротические) стриктуры могут потребовать эндоскопического или хирургического вмешательства для устранения обструкции.
  • Стриктуры ободочной кишки при ЯК считаются злокачественными, если нет доказательств обратного.
• Фистулы и перианальная болезнь:
  • Это признак БК.
    • Хирургическое вмешательство требуется в случаях, когда нет ответа на медикаментозное лечение, или при развитии абсцессов. Иногда хирургическое лечение должно проводиться одновременно с медикаментозной терапией, особенно при наличии сложных фистул.
    • Существует высокий риск рецидива.
  • Фистулы в мочевые пути или влагалище не являются чем-то необычным и могут привести к пневматурии или фекалурии, или к выходу воздуха из влагалища. Такие фистулы могут приводить к инфекции мочевыводящих путей или гинекологическому воспалению.
• Токсический мегаколон:
  • Это относительно редкое, жизнеугрожающее осложнение колита (характеризующееся расширением ободочной кишки, видимом при прямой рентгеноскопии брюшной полости), которое требует агрессивной медикаментозной терапии и срочного хирургического вмешательства в течение 24 часов (гораздо чаще встречается при ЯК, чем при БК).
• Злокачественное перерождение:
  • Существует значительно повышенный риск развития рака толстого кишечника при ЯК после 8 лет с момента установления диагноза и без контроля над активностью заболевания; подобный же риск существует и при БК, если вовлечена значительная область ободочной кишки. Риск возрастает относительно длительности заболевания, раннего возраста при начале болезни, и наличии в семейном анамнезе спорадического колоректального рака. По данным недавних исследований [17] общий показатель развития колоректального рака при ЯК снизился, возможно из-за лучшего применения лекарств, уменьшающих воспаление по прошествии времени (химиопрофилактика), а также за счет оптимизированного наблюдения пациентов [18,19].
  • Первичный склерозирующий холангит (ПСХ) при ЯК также связан с повышенным риском развития холангиокарциномы и колоректального рака. Частота ПСХ повышена также и при БК, но при ЯК он встречается чаще.
  • Существует повышенный риск развития аденокарциномы тонкой кишки при локализации БК в этом отделе кишечника, но это осложнение встречается редко.

Экстракишечные осложнения

• Экстракишечные осложнения необходимо отличать от экстракишечных манифестаций. Они могут быть связаны с самим заболеванием или с препаратами, применяющимися при лечении ВБК – например, лекарственные артропатии (кортикостероиды, биологические препараты); офтальмологические осложнения (кортикостероидная глаукома или катаракта); гепатобилиарные осложнения (камни желчного пузыря, жировая печень); почечные осложнения (лекарственный тубулоинтерстициальный нефрит); анемия (железо- или витамин B₁₂-дефицитная, или тиопуриновая цитопения); костные осложнения (остеопороз и переломы); венозная тромбоэмболическая болезнь; нарушения настроения и тревожность.
• Экстракишечные осложнения поражают до 25% пациентов с ВБК, из них 15–20% страдают артралгиями, в то время как у оставшихся наблюдается простая воспалительная реакция в других органных системах. Некоторые осложнения могут предвосхищать диагноз ВБК, а некоторые могут протекать самостоятельным от ВБК курсом (даже колэктомия при ЯК не влияет на течение анкилозирующего спондилита или первичного склерозирующего холангита – хотя у многих пациентов активность артралгии протекает параллельно активности кишечного заболевания).

Диагноз ВБК у взрослых требует проведения всестороннего физикального обследования и разбора анамнеза пациента. Различные тесты, включая исследования крови, кала, эндоскопии, биопсии и визуальные методы помогают исключить другие причины болезни и подтвердить диагноз.

3.1 Анамнез пациента

• Узнать симптомы — диарея (кровь, слизь), абдоминальная боль, рвота, потеря веса, экстракишечные манифестации, фистулы, перианальная болезнь (при БК), лихорадка.
• Уточнить, имелись ли нынешние симптомы в какое-либо время в прошлом (не редко; обострения заболевания в прошлом прошли недиагностированными).
• Длительность настоящих жалоб, ночные пробуждения, пропуск работы или обычных социальных активностей.
• Узнать о возможных экстракишечных манифестациях – включая артрит, но не ограничиваясь им, воспалительные заболевания глаз, кожные заболевания, остеопороз и переломы, венозную тромбоэмболическую болезнь.
• Идентифицировать имеющиеся расстройства настроения, или стрессовые ситуации, которые ускорили развитие ВБК.
• Нынешние или прошлые медицинские проблемы — кишечная инфекция.
• Туберкулез (TБ) и известные контакты с TБ.
• История путешествий.
• Лекарственные средства — антибиотики, нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП) и другие, например, кортикостероиды при лечение угрей.
• Семейный анамнез (ВБК, целиакийная болезнь, колоректальный рак, TБ).
• Курение сигарет.

3.2 Физикальный осмотр

• Общий:
  • Общее состояние
  • Бледность
  • Кахексия
  • «Барабанные палочки»
  • Состояние питания
  • Пульс и артериальное давление
  • Температура тела
  • Вес и рост
• Брюшная полость:
  • Образования
  • Растяжение
  • Напряженность, отталкивание, защита
  • Измененные кишечные звуки (обструкция)
  • Гепатомегалия
  • Хирургические рубцы
• Перианальная область:
  • Бородавки
  • Трещины
  • Фистулы
  • Абсцесс
  • Пальцевое ректальное исследование (доступ к анальным стриктурам, каловые массы) 
• Экстракишечное обследование — рот, глаза, кожа и суставы:
  • Афтозные язвы
  • Артропатия
  • Увеит, эписклерит
  • Узловатая эритема
  • Гангренозная пиодерма
  • Синдром Свита (острый нейтрофильный дерматоз)
  • Первичный склерозирующий холангит (манифестации хронического заболевания печени)
  • Метаболическая болезнь костей

3.3 Лабораторные тесты

Исследование кала

• Рутинное исследование кала и посев должен проводиться для исключения бактериальной, вирусной или паразитарной причин диареи.
• Тест на Clostridium difficile (должен рассматриваться даже в отсутствии приема антибиотиков ранее) — проводится в течение 2 часов после стула.
• Проверка на скрытую кровь или лейкоциты в кале должны выполняться, даже если пациент не отмечал наличие крови в кале, поскольку от этого может зависеть проведение эндоскопии нижних отделов кишечника. Там, где это исследование легкодоступно, проведение тестов редко бывает необходимым.
• Лактоферрин, α1-антитрипсин. Главной причиной для включения этого исследования в список является возможность с его помощью исключить кишечное воспаление, в большей степени, чем использовать его как позитивный диагностический тест. Исследование может быть недоступно в развивающихся странах, но оно относительно недорогое и легкое в исполнении с помощью иммуноферментного анализа (тест ELISA).
• Кальпротектин — простой, достоверный и легкодоступный тест для измерения активности ВБК — возможно, более информативный при ЯК, чем при БК; быстрые исследования кала на кальпротектин могут оказаться очень полезными в развивающихся странах [20]. Если это доступно, тест в домашних условиях полезен для динамического наблюдения.

Исследование крови

• Клинический анализ крови.
• Скорость оседания эритроцитов, C-реактивный белок и орозомукоид; уровни неидеально коррелируют с воспалением и активностью заболевания.
• Электролиты и альбумин, ферритин (может показывать абсорбцию или проблемы потерь), кальций, магний, витамин B₁₂.
• Сывороточный ферритин при активной ВБК может быть повышен, а может быть нормальным даже на фоне тяжелого дефицита железа. % насыщение трансферрином также может использоваться для оценки анемии.  Исследование растворимого рецептора трансферрина (sTFR) тоже служит хорошим средством оценки запасов железа, хотя этот метод дорогой (и также вовлекает белок острой фазы) и не широко распространенный.
• Сниженный сывороточный кобаламин — может указывать на мальабсорбцию.
• Исследование печеночных ферментов и функции печени — Международное нормализованное отношение (МНО), билирубин, альбумин.
• Вирус иммунодефицита человека (ВИЧ) — дополнительное исследование на наличие оппортунистической инфекции, вирус гепатита В (HBV), вирус гепатита С (HCV), вирус ветряной оспы (VZV), иммуноглобулин G (IgG) [21].
• Перинуклеарные антинейтрофильные цитоплазматические антитела (p- ANCA) и антитела к Saccharomyces cerevisiae (ASCA) в случаях неклассифицированной ВБК.
  • Позитивный p-ANCA и негативный ASCA тесты предполагают наличие ЯК.
  • Негативный p-ANCA и позитивный ASCA тесты предполагают наличие БК.
  • Эти тесты необязательны в качестве скрининговых, особенно если для установки точного диагноза предполагается проведение эндоскопии или визуальных методов исследования. p-ANCA может быть положительным при колите Крона и, следовательно, не поможет в дифференцировке БК и ЯК при по-другому неидентифицированном колите. ASCA более специфична для БК. Эти тесты могут быть ценными в ситуации, когда имеются легкие отклонения от нормы, а определенный диагноз воспалительных изменений в кишечнике отсутствует. Также они могут оказать помощь в рассмотрении вопроса о назначении более сложных эндоскопических процедур, таких как капсульная эндоскопия или двойная баллонная эндоскопия, поскольку позитивный тест на ASCA предоставит более весомые причины для исследования тонкой кишки.
  • ASCA может не быть везде адекватно доступна или допустима по средствам. В странах, где ТБ является субъектом дифференциального диагноза, ASCA не достоверна в дифференциации между БК и ТБ тонкой кишки. Тем не менее, если доступны тесты на ASCA и на высвобождение интерферона гамма, и тест на ASCA положителен, а на высвобождение интерферона гамма отрицателен, специфичность для БК высока.
  • Существует несколько других тестов на антитела, в основном для микробных антигенов, которые подтверждают возможность диагноза БК либо по отдельности, либо в комбинации, или как сумма баллов результатов ELISA для группы антител. Это дорогостоящие исследования, которые не имеют широкой доступности. Наличие этих антител, включая позитивное ASCA, может помочь в подтверждении диагноза болезни Крона в неидентифицированном ВБК-подобном случае.
• Исследование на целиакийные антитела должно проводиться, если только клиническая картина не включает типичные нецелиакийные признаки: фистулы, перинеальную болезнь и кровь в стуле.
• До назначения тиопуриновой терапии рекомендуется измерение уровня тиопурин метил трансферазы (ТПМТ). У представителей европеоидной расы уровень мутаций на обоих аллелях ТПМТ, дающих неадекватные показатели ТПМТ, составляет приблизительно 0.3%. Количество очень близких к неизмеряемым уровней ТПМТ в других этнических группах неизвестно.
• Сывороточные уровни метаболитов тиопурина и циркулирующие уровни биологических агентов (на настоящий момент в основном доступны только показатели для антител к TNF), а также циркулирующие уровни антител к ним, могут помочь в дозировке и мониторировании эффективности препарата.

Исключение кишечного ТБ в районах с наивысшей (до обследований) вероятностью его наличия

• Кожный тест с сухим туберкулином, очищенным от белков среды (ППД; реакция Пирке). (В некоторых странах, например, в Бразилии положительным ППД считается > 10 мм; в США положителен > 5 мм)
• Исследование сывороточных антител к ППД.
• Исследование интерферона гамма (QuantiFERON-TB, T-SPOT, TБ-тест). Исследование высвобождения интерферона гамма (IGRA) имеет высокую специфичность к диагнозу ТБ. Также оно может быть полезным при дифференциальной диагностике между желудочно-кишечным ТБ (ЖКТБ) и БК в азиатских популяциях [22].
• На результатах всех этих тестов может отрицательно сказаться конкурирующая иммуносупрессия [23].
• Простые клинические параметры (такие как лихорадка, ректальное кровотечение, диарея и длительность симптомов) имеют более высокую точность при дифференциальном диагнозе между БК и ЖКТБ [24]. Они также могут быть полезны в условиях ограниченных ресурсов.
• Комбинация эндоскопической оценки и простых рентгенологических и лабораторных параметров (ASCA, IGRA) – полезное диагностическое средство в дифференциальном диагнозе БК и кишечным ТБ [25].

Гистопатология

Во время эндоскопии рутинно берется биопсия. Для эндоскописта важно учитывать, какой специфический вопрос он или она задаст патологу по каждому образцу биопсии, взятой для исследования. Некоторые из важных причин для взятия биопсии включают:

• Оценка изменений архитектуры крипт: атрофия крипт, увеличенное подкриптовое пространство, базальный плазмоцитоз. Это черты хронического колита, которые могут быть атипичными при остром инфекционном колите.
• Оценка нетворожистых гранулем, которые могут предполагать болезнь Крона. Большие или некротические/творожистые гранулемы должны насторожить врача на наличие туберкулеза, особенно в районах, где ТБ эндемичен.
• Идентифицировать гистологические изменения в эндоскопически здоровых участках для полной оценки распространения патологического процесса.
• Цитомегаловирус (ЦМВ) может быть обнаружен в биопсиях тканей пациента, получавшего иммуносупрессивные препараты или при постоянном приеме кортикостероидов — и как РНК, и при гистологическом исследовании ткани ободочной кишки. Как дополнительный метод исследования может быть использована серология (IgM ЦМВ).
• Поиск признаков дисплазии может быть выполнен при скрининговом обследовании на дисплазию, или при взятии биопсий из массивных повреждений.
• Идентификация лимфоцитарного колита или коллагенозного колита в других отношениях эндоскопически нормально выглядящей кишке. Эти диагнозы могут сопутствовать БК тонкой кишки и должны исключаться у пациентов с диареей.

3.4 Визуальные методы и эндоскопия

• Рентгеновское исследование брюшной полости:
  • В некоторых случаях может установить наличие колита и его протяженность.
  • Используется при подозрении на обструкцию или перфорацию кишечника.
  • Исключает токсический мегаколон.
• Бариевая клизма с двойным контрастом/рентгенография тонкой кишки с барием:
  • Обычно не рекомендована в тяжелых случаях.
  • Может использоваться для выявления фистул, исходящих из ободочной кишки или соединяющихсся с ней.
  • Рентгенография тонкого кишечника все еще широко применяется для оценки состояния ЖКТ до дистальных отделов тонкого кишечника.
  • Может предоставить анатомическую «дорожную карту» перед хирургическим лечением.
• Сигмоидоскопия, колоноскопия:
  • Выявление язв, воспаления, кровотечения, стеноза.
  • Множественные биопсии из ободочной кишки и терминальных отделов подвздошной.
  • Колоноскопия в тяжелых или фульминантных случаях может быть ограничена по прохождению из-за повышенного риска перфорации.
  • При отсутствии ответа на обычную терапию, эти методы обследования могут быть использованы для оценки наличия инфекции ЦМВ, когда пациент получает постоянное иммуносупрессивное лечение, или при инфекции C. difficile, если анализы кала вызывают сомнения.
  • Скрининговая колоноскопия для выявления дисплазии показаны через 8 лет заболевания ЯК или колитом Крона.

Рекомендации по наблюдению и ведению больных с дисплазией при ВБК можно найти в новом консенсусном заявлении, опубликованном Американским Обществом Желудочно-кишечной Эндоскопии (ASGE) [26]. Новые практические рекомендации предлагают в качестве метода первичного наблюдения использовать хромоэндоскопию, что связано с ее лучшими диагностическими характеристиками по сравнению с методами случайных биопсий. Тем не менее, продолжаются дебаты о превосходстве хромоэндоскопии (с сорбирующим красителем) над эндоскопией (с белым светом) и повышенной четкостью изображения. Эндоскопия с повышенной четкостью обладала явным преимуществом в идентификации приподнятых или иррегулярных очагов поражения. В недавнем рандомизированном контролируемом исследовании, было показано, что хромоэндоскопия с повышенной четкостью обладает более высоким уровнем выявления диспластических изменений по сравнению с эндоскопией (с белым светом) с повышенной четкостью у пациентов с длительно протекающим ЯК [27]. Хотя в другом исследовании не отмечалось различий между двумя этими методами [28].

• Эндоскопия верхних отделов желудочно-кишечного тракта:
  • В случае присутствия симптомов поражения верхних отделов ЖКТ (тошноты, рвоты, болей в эпигастрии). Поскольку эти симптомы чаще встречаются при педиатрической БК, исследование является более рутинным у детей.
• Капсульная эндоскопия:
  • Помогает в диагностике у пациентов с подозрением на БК и отрицательными результатами при первичном обследовании.
  • Позволяет оценить весь тонкий кишечник, и, следовательно, способствует установлению диагноза и проведению дифференциального диагноза ВБК [29] — выявленные повреждения должны быть интерпретированы в контексте дифференциального диагноза.
  • Может играть роль при подтвержденной БК — оценка распределения заболевания и его обширности, ответ на терапию (заживление слизистой).
  • Ее роль при ЯК в настоящее время все еще на стадии дебатов.
  • Для пациентов с БК, имеющих стеноз или подозрение на него, сначала может быть использована пробная капсула для выявления функциональной стриктуры, которая могла бы помешать проведению настоящего капсульного эндоскопа.
  • Редко бывает доступна, и высока по цене в бедных странах.
• Двойная балонная, однобалонная и спиральная энтероскопия:
  • Для оценки заболевания тонкого кишечника при негативных результатах других методов, наличии сильного подозрения на его наличие, и при необходимости биопсии; также для получения образца ткани для исключения ТБ, если нет доступа при стандартной эндоскопии.
  • Для лечения стриктур тонкого кишечника или для оценки скрытого кровотечения при БК.
  • Редко доступны в бедных странах.
• Другие эндоскопические передовые технологии:
  • Эндоскопия с увеличением изображения и хромоэндоскопия имеют потенциал, который позволит добиться более точного выявления и характеристики диспластических повреждений и оценки тяжести поражения слизистой по сравнению с обычной эндоскопией с белым светом [29].
  • Хотя процедуры времязатратны и имеют ограниченную доступность в некоторых странах, окраска метиленовым синим относительно дешева [30]. Остается доказать, действительно ли хромоэндоскопия превосходит недавно разработанную эндоскопию с белым светом с повышенной четкостью.
• Магнитно-резонансная холангиопанкреатография (МРХП):
  • Если существуют доказательства холестаза или имеются подозрения на ПСХ.
• Послойные исследования:
  • Компьютерная томография (КT), ультразвук, магнитно-резонансное исследование (МРИ; включая КТ-энтерографию и МРИ-энтерографию).
  • Помощь в определении распространения и тяжести заболевания; для оценки перфоративных осложнений БК. Ультразвук и МРИ предпочтительнее, поскольку пациенты часто молоды и им, скорее всего, понадобится проведение нового исследования через некоторое время.
  • Ультразвуковое исследование обладает диагностической точностью при выявлении БК, особенно в тонком кишечнике, и перианальной БК, при относительно низкой стоимости и отсутствии радиационного облучения [31]. Методика требует наличия обученного персонала.
  • МРИ имеет высокие уровни чувствительности и специфичности для диагностики БК в тонком кишечнике, и может служить альтернативой эндоскопии [32]. Оно также полезно для оценки перианальной болезни. Использование этого метода неуклонно растет в педиатрии и у молодых взрослых из-за отсутствия облучения и соответствующей возможности безопасных повторных исследований.
  • Оно заменило бариевую клизму в медицинских центрах с опытом его проведения [33].
  • МРИ области таза считается методом золотого стандарта для оценки перинеальных фистул Крона. Эндоскопическое ультразвуковое исследование (ЭУЗИ) может проводиться, если доступно его экспертное толкование, но точность может быть ограничена отсутствием опыта у врача.
• Двухэнергетическая рентгеновская абсорбциометрия:
  • Для оценки костной минеральной плотности в ограниченных случаях.
• Рентгенография грудной клетки:
  • Для исключения легочного ТБ, а также наличия свободного воздуха под диафрагмой в случаях перфорации.

Внимание: важно минимизировать диагностическое медицинское облучение из- за потенциального риска развития радиационных злокачественных новообразований.

3.5 Диагноз у педиатрических пациентов

Европейское Общество Педиатрической Гастроэнтерологии, Гепатологии и Питания (ESPGHAN) опубликовало пересмотренные критерии Порту для диагноза ВБК у детей и подростков [34]. Пересмотренные критерии основаны на оригинальных критериях Порту и Парижской классификации педиатрической ВБК, с добавлением новых данных, например, по сывороточным и фекальным биомаркерам. Критерии рекомендуют проведение эндоскопии верхних отделов ЖКТ и илеоколоноскопии во всех случаях, подозрительных на педиатрическую ВБК, с магнитно-резонансной энтерографией или беспроводной капсульной эндоскопией тонкого кишечника. Визуальные метода необязательны, если типичный ЯК диагностирован с помощью эндоскопии и гистологии.

4.1 Каскад 1 — выборы для диагноза, относительно доступных ресурсов

Доступны ограниченные ресурсы

1. Физикальный осмотр.
2. Исследования стула на наличие инфекционных агентов, лейкоциты в кале.
3. Клинический анализ крови, сывороточный альбумин.
4. Исследования на ВИЧ и ТБ в популяциях высокого риска — и обследование на наличие других оппортунистических инфекций, HBV, HCV, рентгенография грудной клетки.
5. Гибкая колоноскопия и илеоскопия с взятием биопсии, если доступно гистологическое исследование.
6. Если эндоскопия не доступна, но имеется возможность проведения рентгеновских исследований с барием, то – бариевое исследование тонкого кишечника и бариевая клизма.

Доступны средние ресурсы

1. Физикальный осмотр.
2. Исследование стула на наличие инфекции.
3. Исследование на фекальные лейкоциты, фекальный кальпротектин (необязательно, если доступна эндоскопия, но может помочь в отборе на другие методы обследования, включая эндоскопию).
4. Клинический анализ крови, сывороточный альбумин, сывороточный ферритин, C-реактивный белок (СРБ).
5. Исследования на ВИЧ и ТБ в популяциях высокого риска — серология на HAV, HBV у пациентов с диагностированной ВБК для вакцинации, если необходимо, перед началом терапии. Обследование на оппортунистическую инфекцию, HBV, HCV, VZV IgG, рентгенография грудной клетки (CXR).
6. Колоноскопия или илеоскопия, если доступны.
7. Ультразвуковое исследование брюшной полости.
8. КТ брюшной полости.

Доступны обширные ресурсы

1. Физикальный осмотр.
2. Анализы кала на инфекцию.
3. Клинический анализ крови, сывороточный альбумин, сывороточный ферритин, СРБ.
4. Исследования на ВИЧ и ТБ в популяциях высокого риска — серология на HAV, HBV у пациентов с диагностированной ВБК для вакцинации, если необходимо, перед началом терапии. Обследование на наличие других оппортунистических инфекций, HBV, HCV, вирус ветряной оспы, IgG, рентгенография грудной клетки.
5. Колоноскопия и илеоскопия.
6. Ультразвуковое исследование брюшной полости.
7. Абдоминальное МРИ предпочтительнее, чем абдоминальная КТ, за счет отсутствия облучения.
8. Полимеразная цепная реакция (ПЦР) на ТБ и посев обязательны при проведении эндоскопии нижних отделов ЖКТ в районах с высокой распространенностью ТБ.
9. Если нет уверенности в отсутствии у пациента заболевания тонкого кишечника, должны быть проведены МРИ, капсульная эндоскопия или КТ.
10. Бариевая клизма при подозрении на колоническую фистулу, которая не идентифицирована при послойном исследовании, или если проведена неполная колоноскопия.
11. Если не удалось провести полную колоноскопию, предпочтительным выбором для обследования всей ободочной кишки становится КТ- колонография. Некоторые рентгенологические центры имеют замечания по поводу проведения этого исследования в условиях имеющейся БК. Капсульные исследования ободочной кишки – это альтернатива в случаях неполной колоноскопии, за исключением случаев с диагностированной или высоко вероятной стриктурой ободочной кишки.
12. Роль капсульной эндоскопии при подозрении на диагноз БК все еще не ясна.
13. Двойная баллонная эндоскопия (антеградная или ретроградная, в зависимости от подозрительной области), если поражены центральные отделы тонкого кишечника.

5.1 Диагностические критерии

Таблица 2 Диагностические критерии для болезни Крона Всемирной Организации Здравоохранения

 

Различия между ЯК и БК

Таблица 3 Признаки различия между ЯК и БК

 

Диагностические соображения

• Пациенты должны наблюдаться в течение 3–6 месяцев после первой атаки заболевания, даже если отсутствуют характерные клинические, рентгенологические, эндоскопические или гистопатологические признаки. Вопрос о повторной колоноскопии может быть решен через 10–12 недель для подтверждения эффективности лечения, которое ожидается при кишечном ТБ и потенциально при БК.
• Пациентам, у которых возникли сложности в дифференциальном диагнозе между кишечным ТБ и БК, должно быть проведено противотуберкулезное лечение, эффективность которого решит вопрос диагноза. Лечение БК и ТБ не должно проводиться одновременно.
• Выявленные при колоноскопии признаки диффузных воспалительных изменений и негативные результаты посева кала не достаточны для диагноза ЯК. Он требует наличия хронических изменений на протяжении времени (например, 6 месяцев, в отсутствие других возможных диагнозов) и гистологических доказательств хронического воспаления.
• Пациенты с длительным течение колита при ЯК и БК должны наблюдаться на предмет возможного развития колоректального рака.
• Сигмоидоскопический компонент Шкалы Мэйо и эндоскопический индекс тяжести язвенного колита показывают очень высокий потенциал эндоскопической достоверной оценки активности заболевания при ЯК [35]
  • но в основном они пока еще применяются только в клинических исследованиях.

5.2 Дифференциальный диагноз

 

Таблица 4 Основные заболевания в дифференциальном диагнозе с язвенным колитом и болезнью Кролна

БК, болезнь Крона; ДД, дифференциально диагностические; ВИЧ, вирус иммунодефицита человека; СРК, синдром раздраженного кишечника; НПВП, нестероидные противовоспалительные препараты; TБ, туберкулез; ЯК, язвенный колит.

 

ВБК и кишечный туберкулез

• Перед установлением диагноза ВБК должен быть исключен кишечный ТБ.
• Причинная связь между Mycobacterium paratuberculosis и ВБК остается недоказанной.
• В популяциях или районах высокого риска, если ТБ не может быть исключен, оправдана проба противотуберкулезной терапией, а кортикостероиды - отменены.
• Последовательность симптомов при ТБ: лихорадка, абдоминальная боль, диарея; при БК: абдоминальная боль, диарея и лихорадка (последняя часто отсутствует).
• При дифференциальном диагнозе между ТБ и БК: ТБ имеет непрерывное течение, в то время как при БК имеется история ремиссий и рецидивов.
• При ТБ могут присутствовать асцит и гепатоспленомегалия. При БК они встречаются редко.

 

Таблица 5 Различия между туберкулезом и болезнью Крона

ASCA, анти-Saccharomyces cerevisiae антитела; БК, болезнь Крона; РГК, рентгенография грудной клетки; ИЦК, илеоцервикальный клапан; p-ANCA, перинуклеарное антинейтрофильное антитело; PPD,очищенный дериват белка; ТБ, туберкулез.

6.1 Вступление

Важно чтобы пациент получил объяснение причин своего заболевания и обладал индивидуальной информацией. Пациента обнадеживает факт активного участия в принятии решений.

Ведение ВБК часто требует длительного лечения, основанного на комбинации препаратов и контроля над заболеванием. Врачи должны понимать возможные лекарственные взаимодействия и побочные эффекты. Часто пациентам требуется хирургическое лечение и, соответственно, необходимо тесное взаимодействие между хирургами и терапевтами для оптимизации лечения больного.

Ведение ВБК должно основываться на:

• ЯК против БК (хотя это не так важно для ранних этапов лечения)
• Локализации болезни и фенотипе
• Тяжести
• Сопутствующих заболеваниях и осложнениях
• Индивидуальном симптоматическом ответе
• Переносимости медицинских вмешательств
• Доступности для пациента диагностических и лечебных вариантов
• Прошлом течении заболевания и его длительности, с количеством рецидивов за календарный год

Целью лечения является:

• Улучшение и поддержание общего состояния пациента (оптимизация качества жизни с учетом перспектив)
• Лечение активного заболевания:
  • Купирование симптомов и минимизация побочных эффектов и долговременных последствий
  • Уменьшение кишечного воспаления и, если это возможно, заживление слизистой оболочки
• Поддержание свободных от кортикостероидов ремиссий (уменьшение частоты и тяжести рецидивов и зависимости от кортикостероидов)
• Предотвращение развития осложнений, госпитализации и хирургического лечения
• Поддержание состояния хорошего питания

Вопросы диеты и стиля жизни:

• Влияние диеты на воспалительную активность при ЯК/БК сильно недооценено, изменения в диете могут помочь уменьшить симптоматику:
  • Во время повышенной активности болезни, рекомендуется уменьшить количество клетчатки в пище. При их переносимости продолжать прием молочных продуктов.
  • Низко усваиваемая диета снижает частоту сокращений кишечника.
  • Высоко усваиваемая диета может быть показана в случаях язвенного проктита (болезни, ограниченной прямой кишкой, когда запор может быть большей проблемой, чем диарея).
  • Существуют ограниченные данные, позволяющие предположить, что снижение в диете ферментируемых олиго- , ди- , моносахаридов и полиолов (FODMAP) может уменьшить симптомы ВБК [36].
• Диетические изменения или изменения стиля жизни могут снизить уровень воспаления при БК:
  • Жидкая диета, предварительно приготовленные составы, «ничего через рот» (статус NPO) могут уменьшить обструктивные симптомы. Исключительное энтеральное питание может способствовать разрешению симптомов при воспалении, особенно у детей; тем не менее, как это влияет на воспаление неизвестно, поскольку при его прекращении часто возникают рецидивы, если не применяются другие методы вмешательства. Оно может влиять на микробиому кишечника, которая возвращается к начальной линии, как только прекращается энтеральное питание и происходит возвращение к обычной диете.
  • Энтеральное питание могло бы рассматриваться как альтернатива традиционным кортикостероидам для стимуляции ремиссии БК у детей, поскольку необходимо сохранять процесс роста ребенка [37], или когда невозможна иммуносупрессия – например, при трудно контролируемом сепсисе.
  • Прекращение курения приносит пользу больным с БК в отношении течения заболевания, а пациентам с ЯК – с общеоздоровительной точки зрения (прекращение курения для профилактики обострений ЯК).
• Употребление в пищу клетчатки имеет потенциальный эффект в лечении ВБК. Существуют ограниченные, слабые доказательства эффективности исфагулы в поддержании ремиссии ЯК и пророщенного ячменя при активном ЯК [38].
• Уменьшение стресса и лучшее управление над ним могут уменьшить симптомы или отношение пациента к своему заболеванию. Может быть полезна помощь психолога, также императивно внимание к сопутствующим психиатрическим заболеваниям.

6.2 Лекарственные препараты в ведении ВБК

Аминосалицилаты — противовоспалительные средства

• Эта группа включает:
  • 5-аминосалициловую кислоту (5-АСК), месалазин (в США носит название месаламин).
  • Препараты, доступные в Северной Америке и Западной Европе для орального использования: сульфасалазин, месаламин, олсалазин, месалазин, бальсалазид (в таблетках, гранулах или мультиматричных формах); для ректального использования: клизмы с месаламином (жидкие или пенистые) и свечи.
• Используются для лечения обострений заболевания и как поддерживающая терапия при ремиссии.
• 5-АСК для лечения ЯК в периоды ремиссии:
  • Оральная или ректальная 5-АСК.
  • Комбинированная терапия оральной и местной 5-АСК. Комбинация оральных и местных 5-аминосалициловых кислот (месаламин и сульфасалазин) более эффективна, чем монотерапия оральными 5-АСК при ремиссии ЯК средней или умеренной активности [39].
  • Ректальные 5-АСК превосходят ректальные кортикостероиды.
  • Пульс-терапия местными 5-АСК превосходит оральную терапию 5-АСК в профилактике рецидивов ЯК [39] у пациентов после проктосигмоидита.
• Данные по эффекту 5-АСК при БК остаются ограниченными:
  • У пациентов с умеренной БК илеоцекальной области или БК восходящей ободочной кишки, которые отказываются или не переносят кортикостероиды, а также с противопоказаниями к ним, можно рассматривать назначение 5-АСК при первом проявлении заболевания или единичном обострении за период 12 месяцев [37].
  • Не применять 5-АСК при умеренной или тяжелой БК или распространенного поражения тонкого кишечника, а также при наличии пенетрации или фибростенозирования [37].
• Предполагается, что при БК сульфасалазин и месалазин/месаламин в основном эффективны при поражении ободочной кишки. Тем не менее, специально это не исследовалось.
• Пациенты, получающие сульфасалазин, должны также принимать фолиевую кислоту.
• Важно использовать адекватные дозы: 2.0–4.8 г/сут при активном заболевании, ≥ 2 г/сут как поддерживающую терапию. Тем не менее, доказательства дозозависимого эффекта 5-АСК менее 2 г/сут - слабы.

Кортикостероиды

• Обычно эти препараты обеспечивают значительное подавление воспаления и быстрое исчезновение симптомов [40].
• Кортикостероиды вызывают ремиссию у пациентов с впервые возникшим заболеванием или единичным за 12-месячный период воспалительным обострением БК [37].
• Не играют роли в поддержании ремиссии.
• Побочные эффекты ограничивают (длительное) применение.
• Рекомендуется одновременный прием кальция и витамина D, а также контроль сахара крови и артериального давления.
• У пациентов с БК дистального отдела подвздошной кишки, илеоцекальной области или восходящей ободочной кишки, которые отказываются, не переносят или имеют противопоказания к кортикостероидам, должен рассматриваться вопрос о назначении будесонида при впервые возникшем заболевании или единичном за 12-месячный период воспалительным обострением [37].
• Будесонид имеет меньшее количество побочных эффектов по сравнению со стандартными кортикостероидами [37].
• Будесонид не применяется при БК тяжелого течения или при обострениях [37].
• Способ введения зависит от локализации и тяжести заболевания:
  • Внутривенный (метилпреднизолон, гидрокортизон).
  • Оральный (преднизон, преднизолон, будесонид, дексаметазон).
  • Ректальный (клизма, пенистые составы, свечи).

Иммуно модификаторы — тиопурины

• Тиопурины не более эффективны, чем плацебо в стимуляции ремиссии при БК или ЯК [41]; они эффективны как средства, поддерживающее ремиссию, вызванную приемом кортикостероидов [41].
• Нельзя назначать азатиоприн или меркаптопурин при БК или ЯК, если имеется дефицит активности тиопурин метилтрансферазы (ТПМТ). Если активность ТПМТ ниже нормы, применять в меньших дозах [37,42].
• Если измерение ТПМТ невозможно, доза тиопурина должна повышаться от 50 мг до полной дозы под контролем лейкоцитарной формулы. Для достижения эффективности азиатским пациентам, по-видимому, требуется меньшая доза тиопурина, и полная дозировка обычно ограничена развитием цитопении.
• Можно рассматривать добавление азатиоприна или меркаптопурина к традиционным кортикостероидам или будесониду для стимуляции наступления ремиссии БК, если наблюдалось два или более обострения в течение года, или в случае невозможности уменьшения дозы или отмены кортикостероидов [37]. Такая терапия также может применяться в случаях плохих прогностических факторов на момент установления диагноза (возраст < 40, кортикостероиды при первом обострении, перианальная болезнь, курение, фенотипы со склонностью к развитию перфорации).
• Тиопурины связаны с низким уровнем развития серьезных инфекций [41], но у пожилых пациентов их применение должно контролироваться более тщательно [43].
• Тиопурины повышают риск развития лимфомы, хотя величина этого повышения обсуждается [41]. Их применение также связано с повышенным риском развития рака кожи (не меланомы).
• В частности тиопурины ассоциируются с синдромом активации макрофагов (САМ), скорее всего на счет стимуляции вирусной реактивации путем подавления естественных киллеров и цитотоксических Т клеток [44].
• Если пациенты принимают азатиоприн или меркаптопурин, необходимо контролировать появление нейтропении [37], даже при нормальных уровнях фермента ТПМТ [43].
• Азатиоприн используется в странах с низкими ресурсами для лечения БК и ЯК, т.к. он дешев, доступен и представляется безопасным. Пациенты часто не могут позволить себе приобретать 5-АСТ и использовать кортикостероиды с тяжелыми осложнениями; азатиоприн – это лучший выбор, чем кортикостероиды.
• Исследования метаболитов тиопурина во многих странах недоступны. Там где эти исследования проводятся, они могут помочь объяснить отсутствие эффекта от терапии.

Иммуно модификаторы — ингибиторы кальциневрина

• Циклоспорин A (ЦСA) или такролимус при ЯК и такролимус при БК.
• Уровень такролимуса в крови должен измеряться и нижним показателем является уровень 10–15 нг/л [45].
• Использование ЦСА ограничено острым (рефрактерным к кортикостероидам) тяжелым колитом.

Ингибиторы кальциневрина применяются при особых обстоятельствах.

• Использование ЦСА практически полностью ограничено пациентами с острым тяжелым колитом.
• Использовать такролимус при ЯК и БК, когда другие признанные методы терапии неэффективны.
• Прием ингибиторов кальциневрина должен ограничиваться 6 месяцами для предотвращения развития нефротоксичности, и должно рассматриваться назначение альтернативных иммуносупрессоров, таких как азатиоприн (АЗА), 6-меркаптопурин (6-МП) или метотрексат (МТС), особенно если предполагается назначение ЦСА.
• Существует высокий уровень необходимости проведения колэктомии через 12 месяцев после начала приема ЦСА.
• После проведения внутривенного курса ЦСА и достижения клинического ответа, необходим переход на оральную терапию и добавление 6-МП, АЗА или МТС.

Иммуно модификаторы — метотрексат (МТС) при БК

• Метотрексат эффективнее плацебо в стимулировании ремиссии БК [41] и как средство поддерживающей терапии при ремиссии, вызванной кортикостероидами [41,46].
• Добавление метотрексата к традиционным кортикостероидам или будесониду должно рассматриваться в случаях, когда пациент не переносит азатиоприн или меркаптопурин, или когда при дефиците активности ТПМТ возникает два или более обострения в течение года, а также когда невозможно уменьшить дозу кортикостероидов [37].
• Как поддерживающая терапия метотрексат должен применяться только в случаях, когда ремиссия вызвана этим препаратом, или у пациентов, не переносящих или имеющих противопоказания к азатиоприну или меркаптопурину [37] — также применения МТС нужно избегать молодыми женщинами, в связи с возможной беременностью.
• Метотрексат – это хороший вариант выбора, когда не гарантирована сопутствующая терапия анти-TNF препаратами. Было показано, что метотрексат не имеет преимуществ над плацебо в стимуляции и поддерживании ремиссии у пациентов с БК, получающих большие дозы кортикостероидов, и, как вызывающий и поддерживающий ремиссию препарат с инфликсимабом в период более 1 года [47]. Тем не менее, комбинированная с метотрексатом терапия может уменьшить формирование антител к анти-TNF, а это, соответственно, вызовет увеличение устойчивого ответа на анти-TNF. Считается, что вероятность повышения риска развития лимфомы при монотерапии или комбинированной терапии с метотрексатом ниже, чем при приеме тиопуринов. Этот риск считается небольшим [41].
• Рекомендован одновременный прием с фолиевой кислотой.
• Гепатотоксичность при лечении метотрексатом ВБК обычно умеренная и обратимая при прекращении приема препарата. За гепатотоксичностью необходимо наблюдать в начала и на протяжении курса лечения метотрексатом [48].
• Использование метотрексата у пациентов с ЯК дебатируется. Недавно проведенное во Франции исследование METEOR [49] позволяет предположить негативный результат, но в него была включена группа с очень низкой активностью, и некоторые результаты свидетельствуют о положительном результате. Следовательно, метотрексат может являться действующим недорогим средством, когда мало или нет других вариантов.

Иммуно модификаторы: использование

• Могут использоваться для уменьшения или прекращения кортикостероидной зависимости у пациентов с ВБК.
• Могут использоваться у отдельных пациентов с ВБК, кода 5-АСК либо частично, либо полностью неэффективны.
• Могут использоваться для поддержания ремиссии при БК и ЯК, когда 5-АСК неэффективны.
• Могут использоваться для первичного лечения фистул.
• Являются альтернативным лечением рецидивов БК после кортикостероидной терапии.
• Могут использоваться при кортикостероидной зависимости для поддержания ремиссии и отмены кортикостероидов.
• Либо тиопурины, либо метотрексат могут конкурентно использоваться с биологической терапией для усиления эффективности и уменьшения вероятности формирования антител.

Иммуно модификаторы — важные замечания

• Не применять монотерапию азатиоприном, меркаптопурином или метотрексатом для стимулирования ремиссии БК или ЯК [37].
• Начало действия тиопуринов и МТС относительно медленное. Доза тиопуринов достигает кровотока приблизительно через 3 недели и, следовательно, дозировка может быть увеличена под подобающем наблюдением. У ЦСА начало действия быстрое (< 1 недели).
• Тиопурины не подходят при остром обострении. При остром тяжелом ЯК эффективен ЦСА.
• В определении дозировки АЗА или 6-МП, до начала, поможет измерение уровня фермента тиопурин метилтрансферазы (ТПМТ) (фенотип), и, если уровень фермента очень низкий, риск применения этих препаратов слишком большой. Там, где это исследование недоступно, необходимо смотреть клинический анализ крови через 2 недели, через 4 недели и каждые 3 месяца, соответственно. Даже там, где исследование доступно, клинический анализ крови, тем не менее, показано проводить раз в квартал.

Препараты анти-фактор некроза опухоли (анти-TNF)

• Эти препараты могут служить терапией первой линии у пациентов и агрессивным течением заболевания и перианальной БК.
• Инфликсимаб, адалимумаб и цертолизумаб были одобрены Администрацией США по Пищевым Продуктам и Лекарствам (FDA) для лечения умеренной и тяжелой БК, когда не отмечается адекватного ответа на стандартную терапию. Инфликсимаб и адалимумаб одобрены в Канаде и Европе.
• Инфликсимаб и адалимумаб показали лучший клинический ответ, лучшее заживление слизистой и ремиссию по сравнению с плацебо, без учащения побочных эффектов [41,50].
• Инфликсимаб, адалимумаб и цертолизумаб эффективны в поддержании ремиссии БК, вызванной анти-TNF препаратами [41].
• Инфликсимаб (ИФМ) использовался как «терапия спасения» при рефрактерном к кортикостероидам ЯК.
• Эффект внутривенного введения ИФМ длится приблизительно 8 недель; регулярным дозированный прием ведет к лучшим показателям ремиссии, чес эпизодическая терапия. При наличии субоптимального ответа, доза может быть увеличена от 5 мг/кг до 10 мг/кг, или может быть уменьшен интервал между дозами. Другие изменения дозы будут зависеть от концентрации препарата в крови. Адалимумаб и цертолизумаб вводятся подкожно каждые 2 и 4 недели, соответственно. В случае адалимумаба доза может увеличиваться еженедельно при наличии субоптимального ответа.
• Ценность комбинированной терапии с тиопуринами была подтверждена и для БК и для ЯК в исследованиях SONIC и SUCCESS. У сопутствующей терапии с МТС ценность не доказана, хотя известно, что у пациентов с ревматоидным артритом, при одновременном приеме с инфликсимабом, снижается иммуногенность. В медучреждениях с ограниченными ресурсами регулярная расписанная поддерживающая терапия остается отдаленной мечтой, и в настоящее время единственным вариантом является эпизодическая терапия (с присущей иммуногенностью); см. ниже.
• Одновременное введение иммуномодулирующих препаратов снижает риск появления антител к инфликсимабу и риск реакции на инфузионную терапию [51]. Это может быть полезным при применении с другими анти-TNF препаратами, но формально не тестировалось — впрочем, существует вопрос об использовании комбинированной терапии (тиопурины + анти-TNF) у молодых мужчин из-за повышенного риска развития гепатоспленической Т-клеточной лимфомы [52].
• Инфликсимаб – единственное доказанное, на основании адекватно проведенных рандомизированных исследований, средство терапии фистул. Адалимумаб также эффективен при фистулах, но данные доступны только для подгрупп в крупных исследованиях БК, а не со специальным дизайном действия на фистулы.
• Лечение инфликсимабом снижает количество госпитализаций и хирургических операций у пациентов с ВБК. Оно значительно уменьшает расходы, связанные с заболеванием [53].
• Имеется только небольшое количество злокачественных перерождений среди принимающих анти-TNF препараты [54].
• Риск лимфомы очень низок, но это все равно остается проблемой. Возможно повышение количества других типов рака [41], особенно немеланомных раков кожи, а, возможно, и меланомы.
• Лечение ВБК инфликсимабом, адалимумабом, цертолизумабом и голимумабом значительно повышает риск развития оппортунистических инфекций по сравнению с плацебо [55].
• Риск мелких и серьезных инфекций представляет собой проблему. Анти-TNF препараты связаны с низким риском серьезных инфекций, но ассоциированы с развитием оппортунистических инфекций, включая Mycobacterium tuberculosis, гистоплазмоз, кокцидомикоз и листериоз [41]. Существует повышенный риск реактивации латентного ТБ и гепатита В, который эндемичен во многих частях развивающегося мира.
• Если лечение неэффективно или пациенты не переносят один из анти-TNF препаратов, второй анти-TNF препарат может быть эффективен [56].
• Голимумаб получил одобрение к применению в 2013 г. для лечения умеренного и тяжелого ЯК. По сравнению с плацебо отмечается увеличение количества побочных эффектов [50].
• Инфликсимаб, адалимумаб, голимумаб и цертолизумаб усиливают устойчивый клинический ответ при ВБК. Ни один из этих препаратов не доказал свое превосходство над другими, хотя данные по инфликсимабу более убедительны, особенно при ЯК [57,58].
• У пациентов, получающих лечение инфликсимабом, антитела приводят к 2–6-кратному повышению риска развития реакций на инфузионное введение [51,55].
• Терапевтический контроль за препаратом (который включает измерение уровня циркулирующего в крови препарата и измерение уровня антител к препарату) более доступен для инфликсимаба, чем для других анти-TNF препаратов. Он может помочь в определении причины вторичной потери ответа и может быть адоптирован к стратегии по уменьшению дозы.
• Проходят дебаты о том, влияет ли предоперационное применение анти-TNF препаратов на повышение риска послеоперационных осложнений. В конечном счете, это не кажется важной темой, и дооперационное применение анти-TNF препаратов не должно служить препятствием для хирургического вмешательства, если оно необходимо.

Антагонисты молекул адгезии

• Ведолизумаб (антитело к альфа 4-бета 7) недавно получил одобрение для лечения БК и ЯК и эффективен как для стимуляции, так и поддерживания ремиссии. Он имеет немного побочных эффектов и известного риска развития новообразований.

Антибиотики

• Метронидазол и ципрофлоксацин наиболее часто используемые антибиотики для лечения БК.
• Антибиотики используются для лечения осложнений БК (перианальной болезни, фистул, воспалительных образований, избыточного бактериального роста в условиях наличия стриктур).
• Никогда не проводилось рандомизированного контролируемого исследования адекватного объема, которое доказало бы эффективность метронидазола и/или ципрофлоксацина при лечении перианальных фистул, но обычно они являются средствами терапии первой линии.
• Существует повышенный риск развития C. difficile–ассоциированной болезни (CDAD), и пациенты с вспышкой диарейной болезни должны быть проверены на наличие C. difficile и других фекальных патогенов.
• Не существует данных об эффективности каких-либо антибиотиков при ЯК, но они применяются при лечении фульминантного колита.

Пробиотики

• ВБК может быть вызвана или усугубляться изменениями кишечной флоры.
• Хотя возможно многие пациенты применяют пробиотики, нет доказательств их эффективности при БК или ЯК. VSL#3, который представляет собой комбинацию восьми пробиотиков, индуцирует и поддерживает ремиссию при ЯК [59], и может быть таким же эффективным как 5-АСК. Тем не менее, такого эффекта при БК продемонстрировано не было [60].
• Было проведено несколько исследований, которые позволяют предположить, что Escherichia coli Nissle 1917 не уступает низким дозам 5-АСК, но уровни ответа в этих исследованиях были низкими. В двух итальянских исследованиях и одном совместном исследовании в Италии и Великобритании было показано, что VSL#3 редуцирует обострения воспаления резервуара (создание постилеоанального резервуара при ЯК).

Экспериментальные препараты (примеры)

• ЯК: антиадгезивные молекулы, антицитокиновая терапия, антикиназная терапия, противовоспалительные белки.
• БК: антиадгезивные молекулы, антицитокиновая терапия и терапия маркерами Т-клеток, антикиназная терапия, мезенхимальные стволовые клетки.
• Антисмысловые олигонуклеотиды/блокаторы подавления трансформирующего фактора роста-β (TGF-β).

Симптоматическая терапия и добавки

• Противодиарейные средства, такие как лоперамид (Имодиум) при нефульминантном колите; холестирамин, если пациенту ранее была произведена резекция подвздошной кишки.
• Анальгетики, такие как ацетаминофен, или даже кодеин, если ацетаминофен неэффективен. Тем не менее, необходимо избегать применения наркотиков, поскольку это связано с увеличением смертности среди больных с ВБК [61].
• Питательные добавки для пациентов с мальнутрицией, или в периоды уменьшения питания через рот.
• Пополнение запасов витамина B₁₂ у пациентов с его дефицитом.
• Добавление витамина D, если в районе проживания пациента нет возможности воздействия солнечного свете в большую часть года — и для пациентов, принимающих тиопурины, и вынужденных применять солнечные экраны.
• Стандартные добавки витамина D и кальция при приеме кортикостероидов.
• Стандартные мультивитаминные добавки для всех пациентов.
• При хронической железодефицитной анемии, при непереносимости орального приема должно назначаться парентеральное железо (либо еженедельное внутримышечное введение, либо дозирование внутривенного введения железа).

Состояние заболевания и лекарственная терапия

Таблица 6 Обзор состояния заболевания и лекарственной терапии

5-АСК, 5-аминосалициловая кислота; 6-МП, 6-меркаптопурин; АЗА, азатиоприн; БУД, будесонид; ЦСА, циклоспорин A; КС, кортикостероид; ГКС, глюкокортикостероид; в/м, внутримышечно; в/в, внутривенно; МТС, метотрексат; п/к, подкожно; TNF, фактор некроза опухоли.
Внимание: будесонид только при средней или тяжелой болезни подвздошной и/или проксимального отдела ободочной кишки.

 

6.3 Хирургическое лечение

Пациентам с ВБК может потребоваться госпитализация для хирургического лечения или при рефракторной к лекарственным препаратам болезни — это составляет по меньшей мере половину всей стоимости лечения ВБК.

Хирургия при БК

• 70–75% пациентов с БК в определенный момент требуется хирургическое вмешательство для купирования симптомов при неэффективности лекарственной терапии, или для коррекции осложнений. В целом частота хирургических операций при БК уменьшается.
• Хирургическое вмешательство необходимо расценивать как альтернативу медикаментозной терапии в начале заболевания, ограниченного коротким отрезком дистального отдела подвздошной кишки [37].
• Хирургия редко бывает целительной при БК; часто после операции заболевание возвращается. Тем не менее, у некоторых пациентов с БК хирургическое лечение может привести к длительной ремиссии. После операции должен назначаться курс азатиоприна и метронидазола минимум на 3 месяца, что, как было доказано, уменьшает риск рецидива.
• Периоперационная смертность при лапароскопической илеоцекальной резекции подобна или меньше таковой при открытой хирургической операции по поводу БК. Восстановление при лапароскопическом методе наступает быстрее, хотя время операции больше [62].
• Баллонная дилатация может применяться у пациентов с единичной, короткой, прямой и доступной при колоноскопии стриктурой [37]. Необходимо убедиться, что при неудаче или осложнениях баллонной дилатации доступна абдоминальная хирургия [37].
• Хирургическими вариантами лечения являются:
  • Дренаж абсцессов
  • Сегментарная резекция
  • Щадящая кишечник стриктуропластика
  • Илеоректальный или илеоколональный анастомоз
  • Илеоколональная резекция [63]
  • Временная отводящая илеостома/колостома при тяжелой перианальной фистуле
  • Лапароскопическая илеоцекальная резекция [62]

Хирургия при ЯК

• 25–30% пациентам с ЯК может потребоваться хирургическое лечение, если медикаментозная терапия не полностью эффективна, или при наличии дисплазии.
• Хирургическими вариантами лечения являются:
  • Полная проктоколэктомия плюс постоянная илеостома.
  • Илеоанальный резервуар (IPAA).
  • Сегментарная резекция может рассматриваться при локализованных новообразованиях у пожилых пациентов, или у пациентов с большим количеством сопутствующих заболеваний.

Хирургия и медикаментозное лечение

Кортикостероиды:

• Доза должна быть постепенно снижена для предотвращения хирургических осложнений.
• Все пациенты, которым проводится илеальная или илеоцекальная резекция с первичным анастомозом с БК должны получать метронидазол минимум 3 месяца после операции.

Азатиоприн:

• Нет повышенного периоперационного риска.
• Азатиоприн и меркаптопурин уменьшают необходимость хирургического вмешательства при БК на 40%. Тем не менее, даже при лечении этими препаратами, приблизительно 20% пациентам через 5 лет после установления диагноза требуется проведение хирургической операции [64].
• Прием азатиоприна или меркаптопурина необходим для поддержания ремиссии у пациентов с неблагоприятными прогностическими факторами [37]. Через 6 месяцев после операции необходимо проведение колоноскопии для усиления терапии на основании шкалы Rutgeerts [61,65].

Периоперативная анти-TNF-α терапия инфликсимабом, адалимумабом или цертолизумабом:

• При остром тяжелом колите существует повышенный риск проведения срочной колэктомии.
• При БК такого повышенного риска нет.
• Дооперационный прием инфликсимаба повышает частоту ранних послеоперационных осложнений, в частности инфекции, у пациентов с БК. Тем не менее, эти результаты нуждаются в тщательной интерпретации [66].
• Послеоперационная поддерживающая терапия 6-МП/АЗА при БК уменьшает частоту и тяжесть рецидивов. Лучшие данные в качестве поддерживающего препарата у метронидазола — он не дорог и может использоваться в условиях низких ресурсов (хотя и ограничен развитием дисгевзии и неврологическими побочными эффектами). По контрасту, данные по 5-АСК неубедительны и препараты стоят дороже, хотя и гораздо лучше переносимы, чем метронидазол.
• Пациентам необходимо подчеркивать важность прекращения курения — это единственный наиболее эффективный подход для пациентов для уменьшения числа рецидивов при БК.
• Для поддерживающей терапии при ремиссии БК после хирургического лечения не назначается будесонид и энтеральное питание [37].

6.4 Другие варианты ведения

• Пациентами с БК или ЯК часто используется марихуана. Хотя это звучит странно, она может уменьшить симптоматику; однако, контролируемых исследований не проводилось. Результаты маленького исследования в Израиле позволяют предположить наличие определенного эффекта.
• Многие пациенты через некоторое время прекращают терапию и остаются в состоянии полной ремиссии в течение длительного периода. Исследователи в Манитобе, Канада, показали, что через 5 лет болезни до 50% пациентов могут не использовать никакие назначенные специфично для их ВБК препараты. Многие из них находятся в ремиссии и не нуждаются в терапии.
• Адсорбционное переливание гранулоцитов и моноцитов (Granulocyte and monocyte adsorption apheresis (GMAA)) – безопасный и эффективный метод лечения ЯК по сравнению с кортикостероидной терапией. Отношение шансов (ОШ) 2.23 в пользу GMAA для эффективности и 0.24 в пользу GMAA для побочных эффектов. Наиболее частыми побочными эффектами упоминаются головная боль и покраснение лица. Ни один из пациентов лечение не прекратил [67].

7.1 Каскад 2 — ведение ЯК

Доступны ограниченные ресурсы

1. В эндемичных областях и при ограниченной возможности диагностики должен проводиться курс антиамебной терапии.
2. Сульфасалазин (менее дорогой) для всех умеренных и средних колитов и для поддержания ремиссии. Доступны различные лекарственные наименования, включая Asacol 800 мг, Lialda (США), Mezavant (Европа) таблетки 1200 мг и Pentasa пакетики по 2 грамма. Такие большие ежедневные доза могут обеспечить лучший эффект без побочных действий сульфогруппы.
3. Клизмы с кортикостероидами (особенно пенные, которые лучше, чем жидкостные удерживаются при заболевании дистальных отделов ободочной кишки). Кортикостероидные клизмы могут изготовляться из локально доступных компонентов, иногда по меньшей стоимости.
4. Оральный преднизон при заболевании от умеренной тяжелой степени (острое тяжелое заболевание требует назначения внутривенных кортикостероидов).
5. Если острый тяжелый колит не отвечает на внутривенное введение кортикостероидов, или пациент имеет хроническую кортикостероид резистентность, или кортикостероид зависимый колит, должен рассматриваться вопрос о колэктомии. Это решение в отношении пациентов с острым тяжелым язвенным колитом должно приминаться быстро. На 3-й день внутривенного введения кортикостероидов могут быть применены либо Оксфордские, либо Шведские прогностические факторы результата лечения.
6. У пациентов с рефрактерной болезнью должны активно исследоваться ЦМВ и C. difficile.
7. Азатиоприн при кортикостероидной зависимости. Если азатиоприн недоступен, или имеется его непереносимость, рассматривается назначение метотрексата, но при ЯК это не доказано.

Доступны средние ресурсы

1. Для умеренных и средних колитов может быть использован сульфасалазин.
2. Asacol 800 мг, Lialda/Mezavant таблетки 1200 мг и Pentasa в пакетиках по 2 гр сейчас доступны и могут способствовать лучшему результату без побочных эффектов сульфогруппы.
3. Клизмы с 5-АСК или свечи при заболевании дистальных отделов кишки. Они могут использоваться для поддержании ремиссии при заболевании дистальных отделов вместо оральных 5-АСК. Также вариантом являются стероидные клизмы, но обычно не в качестве поддерживающей терапии.
4. Комбинированная терапия оральными и ректальными 5-АСК может быть более эффективной при активном дистальном заболевании, или даже при активном панколите.
5. Если при ремиссии 5-АСК не используется в качестве поддерживающей терапии, можно применять азатиоприн или 6-МП/АЗА; если азатиоприн не дал эффекта, можно рассмотреть вопрос о назначении анти-TNF или ведолизумаба.
6. Если доступны биологические препараты, тогда, в зависимости от тяжести болезни, их использование может быть показано вместо пробной монотерапии иммуномодуляторами.

Доступны обширные ресурсы

1. Пациентам с острым тяжелым колитом может быть назначен циклоспорин.
2. При остром тяжелом колите, или при умеренно тяжелом кортикостероидозависимом или кортикостероидорезистентном колите моет быть назначен инфликсимаб, а также адалимумаб.
3. В/в инфликсимаб, в/в ведолизумаб или Humira (адалимумаб) или голимумаб подкожно – варианты для амбулаторных пациентов со средней или тяжелой болезнью.
4. Азатиоприн или 6-МП — рассматривается в случае неэффективности азатиоприна, анти-TNF или ведолизумаба.

7.2 Каскад 3 — ведение БК

Доступны ограниченные ресурсы

1. В эндемичных областях и при ограниченной возможности диагностики должен проводиться курс антиамебной терапии.
2. В эндемичных для ТБ областях, пробная противотуберкулезная терапия на 2–3 месяца для определения ответа.
3. Сульфасалазин (менее дорогой) для всех умеренных и средних колитов и для поддержания ремиссии.
4. Клизмы с кортикостероидами при заболевании дистальных отделов ободочной кишки. Кортикостероидные клизмы могут изготовляться из локально доступных компонентов, иногда по меньшей стоимости.
5. Пробная терапия метронидазолом при подвздошно-ободочной или ободочной локализации болезни.
6. Оральный преднизон для средней или тяжелой степени заболевания.
7. Если поражен короткий отрезок тонкого кишечника, может рассматриваться хирургическое лечение.
8. Азатиоприн или метотрексат.
9. Метронидазол для короткой (3 месяца) послеоперационной поддерживающей терапии после резекции подвздошной кишки с наложением первичного илеоколонического анастомоза.

Доступны средние ресурсы

1. Лечение ТБ и паразитарной инфекции сразу после вяывления.
2. Сульфасалазин при умеренной и средней активности БК ободочной кишки.
3. При умеренном илеальном или илеоколоническом (восходящая ободочная кишка) заболевании может быть назначен будесонид.
4. Если ремиссия не сохраняется после курса кортикостероидов, если при плохих прогностических показателях БК, должен быть назначен азатиоприн (или 6-МП/АЗА); в случае его неэффективности рассматривается метотрексат. Также возможно применение анти-TNF вместо АЗА/6-МП или МТС. Эти виды терапии могут быть оптимизированы при их комбинации (что доказано для АЗА/6-МП + инфликсимаб).
5. Терапевтическое наблюдение за уровнями препарата и антител при лечении средствами анти-TNF может скорректировать проводимое лечение, особенно в условиях вторичной потери ответа, или при желании пациента сократить дозу принимаемого лекарства при длительной ремиссии.

Доступны обширные ресурсы

1. При средней или тяжелой форме кортикостероидозависимого или кортикостероидорезистеного заболевания могут быть назначены инфликсимаб или адалимумаб или цертолизумаб.
2. Такие иммуносупрессорные препараты, как 6-МП или АЗА, также могут в значительно степени способствовать лечению фистул при БК. Эти препараты доказали возможность усиливать эффект инфликсимаба и могут использоваться одновременно с другими анти-TNF препаратами, уменьшая их иммуногенность.
3. Ведолизумаб может применяться при обострении и неэффективности анти- TNF препаратов.
4. Терапевтическое лекарственное наблюдение при применении биологических препаратов, как отмечено выше.

7.3 Каскад 4 — перианальные фистулы

Доступны ограниченные ресурсы

1. Метронидазол.
2. Хирургическое лечение при наличии абсцесса.
3. Ципрофлоксацин.
4. Комбинация метронидазола и ципрофлоксацина. Эти антибиотики могут применяться попеременно в качестве поддерживающей терапии закрытия фистулы, если переносимы в течение длительного времени.
5. Хирургия — должна рассматриваться на ранних стадиях и в случае необходимости длительной поддерживающей терапии антибиотиками.
6. Комбинированное медикаментозное и хирургическое лечение обеспечивает лучший результат.

Доступны средние ресурсы

1. Метронидазол.
2. Хирургическое лечение при наличии абсцесса.
3. Ципрофлоксацин.
4. Комбинация метронидазола и ципрофлоксацина. Эти антибиотики могут применяться попеременно в качестве поддерживающей терапии закрытия фистулы, если переносимы в течение длительного времени.
5. Хирургия — должна рассматриваться на ранних стадиях и в случае необходимости длительной поддерживающей терапии антибиотиками.
6. АЗА/6-МП как поддерживающая терапия при закрытии фистулы (количество длительных закрытий невелико).

Доступны обширные ресурсы

1. Метронидазол.
2. Хирургическое лечение при наличии абсцесса (обследование под анестезией и установкой дренажа).
3. Ципрофлоксацин.
4. Комбинация метронидазола и ципрофлоксацина. Эти антибиотики могут применяться в качестве поддерживающей терапии закрытия фистулы, если переносимы в течение длительного времени.
5. Хирургия — должна рассматриваться на ранних стадиях и в случае необходимости длительной поддерживающей терапии антибиотиками, особенно если имеется простая фистула.
6. АЗА/6-МП как поддерживающая терапия при закрытии фистулы.
7. Инфликсимаб.
8. Адалимумаб при неэффективности инфликсимаба, или как первичная альтернатива инфликсимабу.
9. Хирургическое лечение сложных фистул.